Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. dec. 15. péntek Valér


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Növekedési hormon hiány (GHD)
 
A betegség meghatározása

A GHD a növekedési hormon csökkent mértékű elválasztásának következtében kialakuló növekedési retardáció. Auxológiai, klinikai, biokémiai és metabolikus eltérések együttese jellemzi, amit az elégtelen GH-szekréció eredményez és ami a GH-dependens hormonok és növekedési faktorok csökkent termelődésével jár.
Etiológia

A GH-hatás hiánya miatt kialakult növekedési elmaradás heterogén kórállapot. A GHRH–GH–IGF-I – tengely összehangolt működésében sokféle tényezô miatt következhet be zavar. A szerteágazó etiológiai faktorok hatásaként kialakuló kórformák megértéséhez, elengedhetetlen a GHRH–GH–IGF-I működésének ismerete. A GHRH–GH–IGF-I – tengely és működése: A humán GH a hypophysis elülsô lebenye somatotrop sejtjeinek terméke, 191 aminosavból áll, génje (GH-1) a 17-es kromoszóma hosszú karján található. Folyamatosan termelôdik, szekréciós granulumokban tárolódik, és a keringésbe intermittálva választódik ki. A GH-elválasztást a hypothalamus szabályozza, mely serkentô és gátló hatású hormonokat szekretál a hypophysis portalis vérkeringésébe (a GHRH és a somatostatin – SS). E két hormon váltakozó felszabadulása alakítja ki a GH-elválasztás pulzatilis jellegét. A GHRH fô élettani hatása a tárolt GH mozgósítása, de serkenti a hormon képzôdését is a GH-szintéziséért felelôs, a 20. kromoszómán található gén transzkripciójának stimulálása révén, és fokozza a somatotrop sejtek proliferációját is. A keringésben két – egy 40 és egy 44 aminosavból álló – formában található, melyek közül az utóbbi a domináns. Az SS csökkenti a GH bazális és a különbözô provokatív stimulusokra bekövetkezô elválasztását. Nincs befolyása azonban a hormon képzôdésére, minthogy nincs hatással a GH szintéziséért felelôs gén transzkripciójára. A GH-release-re gyakorolt gátló hatását a somatotrop sejtek Ca++-koncentrációjának csökkentése révén éri el. A GH szekréciójának szabályozásában feedback-mechanizmusok is szerepet játszanak. A feedback-hatás kettôs támadáspontú: egyrészt stimulálja az SS szekrécióját, másrészt direkt inhibitor hatást gyakorol a somatotrop sejtekre. Az IGF-I (insulin-like growth factor-I) az ún. „long-looped” feedback során az újonnan szintetizált GH mennyiségét csökkenti. A keringésben található GH heterogén, azaz szabad formában és specifikus kötôfehérjéhez (GH binding protein – GH-BP) kapcsolódva található a plazmában. A GH legfontosabb hatása a növekedés serkentése, melyet ma az ún. dualista elmélet alapján magyaráznak: eszerint a GH és az IGF-I a sejtérés különbözô szakaszaiban fejtik ki hatásukat. Az epiphysis-porclemezben a GH direkt módon stimulálja a chondrocyta-prekurzor sejtek differenciálódását, az IGF-I képzôdésén keresztül pedig a már differenciált sejteket stimulálja tovább. A GH számos egyéb élettani folyamat regulációjában vesz részt. Hatására fokozódik a nukleinsav-szintézis, a fehérjeszintézis, pozitív nitrogénegyensúlyt idéz elô. Serkenti a lipolysist, víz- és ionretentiót okoz. A vesében fokozza az l-ˇ-hidroxilációt, továbbá az erythropoesist. E hatások a GH-receptorokon (GH-R) keresztül valósulnak meg, melyek génje az 5. kromoszómán lokalizálódik. A GH a receptor extracelluláris doménjén a hormonkötésért felelôs diszulfid-hidakkal összekötött szialo-glikoprotein oligomérhez kötôdik. A transzmembrán részt a receptor cytoplasmaticus alegysége követi, ahol a specifikus hormonkötôdés eredményeként, az adenil-cikláz enzim aktivációja következik be. Az enzim az ATP-t cAMP-vé alakítja, ami protein-kinázok aktiválódását váltja ki. A protein-kinázok specifikus szubsztrátokon át somatomedinek képzôdését eredményezik. A GH kötôdése a receptorhoz ezen kívül nuclearis interakciók révén a specifikus mRNS transzkripciót és fehérjetranszlációt is fokozza. Az IGF-I a GHRH–GH–IGF-I – tengely utolsó tagja. A GH hatására fôként a májban termelôdik, de egyéb GH-receptorral rendelkezô szövetekben is. Inzulinszerű hatása mellett a sejtek osztódását, differenciálódását is serkenti. Szérumszintjét fôleg a GH regulálja. Termelôdését egyéb hormonhatások, a tápláltsági állapot és az életkor is befolyásolja. Az IGF-I a keringésben specifikus kötôfehérjékhez kötôdik, melyek közül legjelentôsebb a 3-as számú IGF-kötôfehérje (insulin like growth factor binding protein-3 – IGFBP-3). Az IGF-BP-3 termelôdése ugyancsak GH-dependens. Az IGF-I hatását specifikus receptorához kötôdve fejti ki, amely szerkezetében az inzulinreceptorhoz hasonló; regulációja még nem teljesen ismert, de az excesszív IGF-I-szint down-reguláló hatása – hasonlóan a hyperinsulinaemia inzulin-receptor csökkentô tulajdonságához – bizonyított. A HRH–GH–IGF-I – tengely működésének zavara: Sokféle tényezô következtében alakulnak ki: Klasszikus GH-hiány: Idiopathiás; Organikus: 1.Congenitalis: Genetikai zavar, fejlôdési rendellenességek. 2. Szerzett: Trauma, tumor, rendszerbetegség, infekció, sugárkezelés. Funkcionális GH-hiány: A GH-elválasztás neurosecretiós diszfunkciója (GHND), pszichoszociális növekedési zavar, a növekedés és serdülés konstitucionális késése, familiáris alacsonynövés, intrauterin növekedési retardáció. Hiányzó HGH-hatás: Bioinaktív GH, ill. IGF-I, GH-, ill. IGF-I-inszenzitivitás.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Szerző:

Prof. Dr. Ilyés István
egyetemi tanár

DEOEC Gyermekgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Tünetek

Gyermekeknél a GHD bármely életkorban megjelenhet, ezért fontos ismernünk a jellemző anamnesztikus adatokat, klinikai tüneteket és fenotípusos sajátságokat. Fontos tudni, hogy fordult-e elő a családban alacsonynövés, milyenek a szülők, ill. családtagok magasság-viszonyai, illetve intrauterin növekedési retardáció, elhúzódó szülés, fekvési rendellenesség szerepel-e a terhességi és perinatalis anamnézisben. Újszülöttkorban az elhúzódó hypoglykaemia, icterus, hypothyreosis gyanúja, ill. fiúkban micropenis, fejletlen scrotum, cryptorchismus (hiányzó gonadotropin-hatás társulásakor) esetén kell a GHD lehetőségére gondolni. Az újszülöttek születési hossza és súlya szegényes indikátora a GH-hiánynak, de mindkettő csökkent a teljes GH-inszenzitivitással rendelkezőkben. Csecsemőkorban fejlődési és gyarapodási zavar észlelése, a fejkörfogat-növekedés elmaradása és a középvonali defektusok észlelése növelik a GHD felismerésének esélyét. A praepubertas időszakában, az abnormális auxologiai adatok észlelése és követése segít a diagnózisban. Amennyiben a serdülőkorban bekövetkező növekedési gyorsulást – lányoknál az M=III. emlőfejlődés stádiumban, fiúknál a P=III. genitáliák fejlődése stádiumban – nem találjuk megfelelőnek, szintén felmerül a GH-hiány lehetősége. Veleszületett GHD esetén a növekedés lassulása két-hároméves korban tűnik fel. Az ilyen gyermekek testarányai és szellemi fejlődésük általában normális. A fej kerek, a homlokcsont elődomborodik, az orrgyök nyereg alakú, az orr kicsi, a nasolabialis redők kifejezettek, arcuk korukhoz képest éretlennek tűnik („babaarc”), kutacsaik későn záródnak, késleltetett a fogfejlődésük, jellemző a törzsre lokalizáltan a bőr alatti zsírszövet felszaporodása. Bőrük elvékonyodott, izomzatuk szegényes, hajuk vékony, körömnövekedésük lassú, hangjuk magas és étvágyuk általában rossz. Szerzett GHD esetén a növekedés a betegség kezdetétől lelassul. A fejlődési rendellenességekkel járó formák esetén a jellegzetes tünetek, szekunder GH-hiánynál pedig az alapbetegség jellemvonásai is megtalálhatók.
Célzott vizsgálatok

GH-hiány diagnózisa a hormon csökkent elválasztásának kimutatásán alapszik. A pulzatilis szekrécióból adódón az egyetlen vérmintából végzett GH-meghatározás nem ad reális képet a hormonelválasztásról. Ezért a gyakorlatban a hypophysis GH-termelő kapacitásának megítélését az ún. stimulációs tesztek segítségével végezzük. A leggyakrabban használt módszerek és alkalmazott dózisok: inzulin 0,05-0,1 E/kg iv., arginin 0,5 g/kg 30 perces infúzió, glukagon 1 mg sc. vagy im., L-dopa 125-250-500 mg per os, clonidin 0,15 mg/m2 per os. E tesztek egyike sem fiziológiás stimulus, emiatt a gyakorlatban legalább két teszt elvégzését tartják szükségesnek. Leggyakrabban az inzulin-hypoglykaemiás tesztet alkalmazzuk, második próbaként pedig a többi eljárás közül választhatunk. Kórjelzőnek tekintjük e tesztek eredményét akkor, ha legalább két eljárás során a GH-szint mindig 7 ng/ml alatt marad. A spontán GH-elválasztás vizsgálatára a 12- vagy 24 órán át 20 percenként levett vérmintákból történő GH-meghatározás, az ún. GH-profilvizsgálat alkalmas. A 12-, illetve 24 óra alatt elválasztott GH mennyisége jó összefüggést mutat a növekedés ütemével. Rutin diagnosztikumként való használatra azonban ez a teszt nem alkalmas. A GH-elválasztás indirekt vizsgálatára használható a vizelettel ürített GH mennyiségének meghatározása. A GH-ürítés jelentős napszaki ingadozása miatt a gyakorlatban széleskörű alkalmazására még nem került sor. A rosszul növő, ám GH kezelést kapó GHD-s páciensek compliance-ének megítélésére (valóban megkapja-e a GH-t?) azonban alkalmas eljárás. A GHRH-teszt, mint a GH-elválasztás funkcionális próbája a GHD hypothalamicus és hypophysaer eredetének elkülönítésére szolgál. A keringésben lévő IGF-I mennyiségéből ugyancsak következtethetünk a GH-elválasztás alakulására, azonban az IGF-ek termelődését a GH-n kívül számos hatás befolyásolja, így a kapott eredményeket óvatosan kell kezelni. Az IGF-BP-3 koncentrációjának mérése, melynek termelődése szintén GH-függő, az eddigi adatok alapján az IGF-I meghatározásnál megbízhatóbbnak bizonyult, de a mindennapi klinikai gyakorlatban még nem terjedt el. A radiológiai vizsgálatok közül a csontkor meghatározásakor a csontérés normális üteméhez viszonyítjuk az egyén csontérésének állapotát. A klinikai gyakorlatban számos standardizált módszer ismeretes (Greulich-Pyle, Tanner és Whitehouse). A sella-régió tumorainak kizárása céljából CT- vagy MRI-vizsgálatot végzünk.

Epidemiológia

A GH-hiány az alacsonynövés viszonylag ritka oka, gyakorisága kb. 1:4000-1:20000 körüli.
Terápia

Gyógyszeres kezelés

A GHD kezelése a nyolcvanas évek közepéig emberi hypophysisből extrahált GH-készítményekkel történt. A biotechnológiával előállított GH-készítmények az utóbbi másfél évtizedben terjedtek el. Alkalmazásuk kritériumai szigorúak. Amennyiben a növekedés sebessége

Kiegészítő információk

Ajánlott irodalom

AJÁNLOTT IRODALOM: Baumbach WR, Bingham B, Zisk JR. Molecular biology of growth. In: Rumsby G, Farrow SM (eds.): Molecular endocrinology. Genetic analysis of hormones and their receptors. Oxford: Bios Publ.; 1997. p. 157–176. Burren CP, Woods KA, Rose SJ et al. Clinical and endocrine characteristics in atypical and classical growth hormone insensitivity syndrome. Horm Res 2001;55:125–130. Growth Hormone Research Society. Clinical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration. Clin J End Metab 2001;86:1868–1870. Juul A, Bernasconi S, Chatelain P et al. Diagnosis of growth hormone (GH) deficiency and the use of GH in children with growth disorders. Horm Res 1999;51:284–299. Pfaffe R, Blum WR. Understanding the genetics of growth hormone deficiency. TMG Health Care Comm Ltd. Abingdon, 2000.