Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. dec. 15. péntek Valér


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Androgén-inszenzitivitás szindróma (AIS)
 
A betegség meghatározása

Az AIS klinikai tünetegyüttes, mely az androgének specifikus receptorainak genetikailag meghatározott hibájából adódóan, az androgének részbeni vagy teljes hatástalansága következtében alakul ki. A betegséget az androgénreceptor-gén mutációi okozzák és az androgénhatás részbeni vagy teljes hiánya. széles klinikai spektrumot eredményez, ami enyhe, középsúlyos vagy súlyos fokban elégtelen intrauterin masculinisatióban és pubertalis virilisatióban nyilvánul meg. A tünetegyüttes megjelölésére használják a testicularis feminisatio kifejezést is, azonban ez nem tekinthető az AIS szinonimájának, minthogy a testicularis feminisatio (Morris-szindróma) szűkebb fogalom, az elnevezés az AIS komplett formáját jelenti csupán (l. később).
Patogenezis, patomechanizmus

Az AIS patogenezisének lényege az androgénreceptor (AR) genetikailag determinált hibája, ami miatt az androgén nem képes biológiai hatását kifejteni. Az androgénhatás kialakulásának első lépése a periférián a tesztoszteronból az 5-α-reduktáz enzim hatására keletkező dihidrotesztoszteron (DHT) bejutása a célsejtekbe. Itt aztán a DHT az AR-hoz kötődik, s a hormon-receptor kötődés a receptor aktiválódását eredményezi. Az aktiválódott AR-fehérje DNS-hez kötődve traszkripciós faktorként fejti ki hatását. A DNS-hez való kötődés további gének aktiválását váltja ki, ami végül is fehérjék szintézisének beindításával, a biológiai hatás létrejöttéhez vezet. Az AR 919 aminosavból felépült fehérje, melynek molekulasúlya 98500 kD. Strukturálisan négy része különböztethető meg: az aminoterminális traszkripciós aktivációs domén, a DNS-kötődést biztosító domén, a nukleáris szignált tartalmazó régió és a karboxiterminális ligandot kötő domén. Az AR génje az X-kromoszóma hosszú karján található, lokalizációja Xq11-12. A 8 exonból álló génnek eddig több mint 300 mutációját írták le, amelyek következtében zavart szenved a DHT biológiai hatásának kialakulása. A különböző mutációk az AR működését eltérő módon és mértékben változtatják meg, emiatt hatásukra az androgénérzékenység is eltérően alakul, ami magyarázatot ad a klinikai megjelenés változatosságára. Az AIS öröklődése X-kromoszómához kötött, recesszív.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Tünetek

Az AIS eseteiben a genetikai nem férfi, a kromoszóma-összetétel 46,XY. A gonadális nem is férfinak felel meg, a herék mindkét oldalon normálisan differenciálódtak. A testisek hormontermelése (a tesztoszteron és a MIS képződése) zavartalan, a DHT képződés is normálisan alakul. Az androgénhatás elégtelensége azonban elégtelen intrauterin masculinisatiót és postnatalis virilisatiót okoz. A klinikai megjelenés, az androgénrezisztencia mértékétől függően változatos és széles spektrumot felölelő fenotípusokban nyilvánul meg. A gyakorlat számára a változatos fenotípusok három csoportra oszthatók: Döntően férfi fenotípus. Az AIS mérsékelt formájának felel meg (MAIS). A virilisatio zavara enyhe, a fenotípus döntően férfias (Reifenstein-szindróma). Hypospadiasis, microphallus, cryptorchismus, pubertas tarda, azoospermia észlelhető. Fertilitás és infertilitás egyaránt előfordul. Átmeneti fenotípus. Az AIS részleges formájának felel meg (PAIS). A virilisatio zavara kifejezettebb, a külső nemi szervek a fiúra és a leányra jellemző között vannak. Perineoscrotalis hypospadiasis, microphallus, a sinus urogenitalisból nyíló, vakon végződő hüvely fordulhat elő. Serdüléskor a virilsatio gyenge. Az infertilitás a jellemző. Döntően vagy teljesen női fenotípus. Az AIS súlyos formája, amin belül inkomplett és a komplett AIS különböztethető meg (IAIS és CAIS). Az IAIS forma esetén változó mértékű clitoromegalia, részleges labialis fúzió fordul elő, a húgycső és a hüvelynyílás elkülönül. Női serdülési jelek észlelhetők, gyér nemi szőrzettel. A CAIS a testicularis feminisatio, vagy a Morris-szindróma neveken ismert kórképnek felel meg. A genitális nem típusosan női, a hüvely vakon végződik, uterus nincs. A herék intraabdominalisan vagy kétoldali inguinalis sérvben találhatók. Az emlőfejlődés zavartalan. A szemérem- és a hónaljszőrzet csekély vagy teljesen hiányzik („hairless woman”). A klinikai megjelenésben észlelhető folyamatos spektrum miatt több, akár tíz fokozatot alkalmazó beosztások is ismertek. Az ismertetett fokozatok azonban a klinikai gyakorlat igényeit kielégítik.
Általános vizsgálatok

Az AIS diagnosztikájának első kérdése az, hogy milyen előzményi adatok és klinikai jelek alapján merülhet fel az AIS valamely formájának a lehetősége. Újszülöttkorban az AIS gyanúját keltő jelnek tekinthető az átmeneti külső nemi szervek észlelése. Csecsemőkorban történő vizsgálat esetében fiúnál a hypospadiasis és/vagy micropenis és/vagy cryptorchismus keltheti fel a gyanút, lánynál pedig az inguinalis sérv, különösen, ha az kétoldali. Primer amenorrhoea miatt vizsgált nő esetében, ha nemi szőrzete gyér, vagy hiányzik, ugyanúgy joggal merülhet fel az AIS gyanúja, mint az infertilitás és/vagy elégtelen virilisatio miatt vizsgált férfi esetében is. A gyanút erősíti, ha a családban primer amenorrhoeás nőrokonról tudnak, akinek esetleg az IAIS vagy a CAIS fennállására utaló tünetei is voltak.
Célzott vizsgálatok

Az AIS felmerült lehetőségét támasztja alá, ha újszülöttkorban az átmeneti külső nemi szervek mellett, a későbbiekben pedig a női fenotípus észlelése esetén a kromoszómavizsgálat 46,XY kromoszóma-összetételt igazol. A képalkotó eljárások: az inguinalis- és kismedencei ultrahangvizsgálat és a genitographia végzése, a gonádok és az uterus helyzetének megítélésével segítheti a diagnózis felállítását. Lényeges segítséget adnak a hormonvizsgálatok. A szérum tesztoszteronszintje emelkedett. Az FSH szint emelkedése is kimutatható, az androgén-inszenzitivitás következtében. A tesztoszteronszint hCG adását követően AIS-ban emelkedik, szemben a here fejlődési defektusaival és az androgén-bioszintézis zavaraival. Utóbbi lehetőség elkülönítését, az egyéb szteroid-metabolitok vizsgálata is segíti. A DHT szérumkoncentrációjának mérésével az 5-α-reduktáz-defektus lehetősége zárható ki. Szükség lehet invazív vizsgálatokra is, a gonádok makroszkópos vagy szövettani vizsgálata céljából. Az androgénrezisztencia genitális bőrminta, fibroblastok androgénkötésének vizsgálatával bizonyítható. Az AR gén molekuláris genetikai módszerekkel történő mutációanalízise pedig az etiológiai diagnózis felállítását teszi lehetővé. (Hazánkban erre a Semmelweis Egyetem II. Gyermekgyógyászati Klinikáján van lehetőség.)

Epidemiológia

Az AIS gyakoriságáról csak becslések állnak rendelk{
Terápia

Gyógyszeres kezelés

Az AIS kezelése komplex feladat, interdiszciplináris összefogást igényel. A teendők az életkortól és a klinikai megjelenés formájától függenek. Ha a betegség diagnosztizálására korán kerül sor, fontos kérdés a felnevelési nem eldöntése. Enyhe esetekben (MAIS) a férfiként való felnevelés jön szóba. Súlyos esetekben (IAIS és CAIS) pedig a nőként történő felnevelés mellett kell állást foglalnunk. A döntés a középsúlyos esetekben (PAIS) a legnehezebb. Egyéni mérlegelésre van szükség. Ennek során egyrészt a sebészi korrekció adott esetben várható esélyeit (feminizáló genitoplastica vs. férfi nemi szervek kialakítására irányuló korrekciós műtétek), másrészt az androgénkezelés várható virilisatiós esélyét kell figyelembe venni. PAIS beteg fiúként történő felnevelése esetén tesztoszteron-készítmény adása megkísérelendő. A hasüregben elhelyezkedő heréket legkésőbb 15 éves korig vagy el kell távolítani, vagy orchidopexiával lehozni. A lányként történő felnevelés esetében az inguinalisan elhelyezkedő testisek eltávolításával a szekunder nemi jellegek kialakulásáig célszerű várni. Ha korábban sor került a gonadectomiára, lányként történő felnevelés esetén, a serdülésnek megfelelő életkorban ösztrogénkezelés indítandó.

Prognózis

A prognózis a korai felismeréstől, a felnevelési nem helyes megválasztásától, az adekvát kezeléstől és a körültekintő pszichés vezetéstől függ.
Kiegészítő információk

Ajánlott irodalom

Brinkmann AO, Trapman J. Genetic analysis of androgen receptors in development and diseases. Adv Pharmacol 2000;47:317-341. Quigley CA, Marsche KB, El-Awady MK et al. Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives. Endocr Rev 1995;16:271-321. Sólyom J, Scheiber D, Fekete Gy. Androgen insensitivitas syndroma. Klinikai és moleculáris genetikai spectrum. Orvosi Hetilap 2001;142:1659-1665. Wilson JD, Griffin JE, McPhaul MJ. Genetic defects in the androgen receptor: phenotypic differences can result from several mechanisms. Front Endocrinol 1996;16:91-98.