Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. dec. 15. péntek Valér


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Hashitoxicosis
 
A betegség meghatározása

A Basedow-Graves-kór (BG-kór) és a Hashimoto-thyreoiditis társulását nevezzük hashitoxicosisnak (HT-nak). A betegség lényege, hogy a két szervspecifikus, autoimmun patogenezisű, endokrin betegség tünetei egyidejűleg vannak jelen.
Patogenezis, patomechanizmus

Az autoimmun thyreoiditisre (AT-re) jellemző szövettani és cytológiai képet mutat a HT-os betegek pajzsmirigye. Lymphocytás és plazmasejtes infiltráció jellemzi, helyenként germinális centrumok, esetleg ún. Askenazy-sejtek is láthatók. Immunhisztokémiai módszerekkel a thyreoglobulin (Tg), ill. pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) elleni antitestek is kimutathatóak. Az AT egyes állatokban spontán előfordul, másokban pedig kiváltható. A BG-kórnak, ill. a HT-nak megfelelő betegséget azonban állatokban nem figyeltek meg. Az emberi megbetegedéshez leginkább a csirkékben tanulmányozható autoimmun pajzsmirigybetegség hasonlít. Sikerült ugyanis a Cornell csirketörzsből (CS) egy olyan törzset kitenyészteni, amelyben 8-10 hetes korban a Hashimoto-thyreoiditishez hasonló megbetegedés jelentkezik és a pajzsmirigy elleni antitestek titere is emelkedett, az állatok pedig hypothyreosisosakká válnak (Obese Strain=OS csirke). Ezekben az állatokban a neonatalis bursectomia megakadályozta, a thymectomia pedig elősegítette a thyreoiditises tünetek korábbi és súlyosabb kifejlődését. Kiderült az is, hogy a betegség kialakulását genetikai faktorok is befolyásolják. A B locus, amely csirkékben kódolja a szöveti antigéneket, meghatározó a betegség létrejöttében. Ugyanis a B1B1 és a B1B4 genotípusú állatokban 6-10 hetes korukban feltűnő a pajzsmirigy lymphocytás infiltrációja és a thyreoglobulin elleni antitesttiter emelkedése. A B4B4 genotípusú állatok viszont ritkábban betegednek meg. Az AT-ben különböző cytotoxicus folyamatok eredményezik a thyreocyták pusztulását és az esetek egy részében végleges hypothyreosis kialakulását. Az autoantitestek közül a Tg elleni antitestekről tudjuk, hogy komplementet nem kötnek, de az antitestdependens cytotoxicitás (ADCC) révén károsítják a pajzsmirigysejtek membránját. A destruktív típusú Tg elleni antitestek IgG1 és IgG4 alosztályba tartoznak. A TPO elleni antitestek komplementet kötnek és direkt toxikusak. Az AT-es betegek thyreocytáinak bazális membránján immunkomplexeket mutattak ki. A membránkárosító komplexeknek (MACs= membrane attack complexes) fontos szerepük van a gyulladásos folyamatban. A direkt és indirekt cytotoxicus mechanizmus miatt átmeneti hyperthyreosist is megfigyeltek. A TPO elleni antitestek egy része képes a TPO enzim gátlására és a hormonszintézis csökkentésére. Fontos, hogy az állatokban TSH-R elleni stimuláló antitestek nem jelentek meg. Emberben a HT klinikai képét meghatározza, hogy ugyanazon egyénekben, a betegség különböző stádiumaiban eltérő típusú és mennyiségű autoantitestek (blokkolók, stimulálók és cytotoxicusak) vannak jelen. Érdekes megfigyelés, hogy a HT-os betegek egy részében a thyreocyták növekedését stimuláló autoantitesteket (TGI=Thyroid Growth Immunoglobulin) is kimutattak. A TSAb közel a betegek 100%-ban pozitív volt. A blokkoló típusú TSH-R elleni antitestek vetélkedhetnek a TSAb-kel és ez tovább színezheti a klinikai képet. A blokkoló TSH-R elleni antitestek főleg azokban a betegekben voltak jelen, akiknek a strumájuk viszonylag kicsiny. Újabb megfigyelések a HT-ban a thyreocyták eltérő apoptosisának is szerepet tulajdonítanak, ugyanis a HT-os betegek pajzsmirigyében a programozott sejthalál mértéke nagyobb, mint BG-kórban. A cytotoxicus T sejteknek, a cytokineknek és a szabad oxigéngyököknek sejtekre gyakorolt membránkárosító hatását az autoimmun folyamatban bizonyították. A betegség kialakulásában a TSH-R-ral, a Tg-nal, a TPO-val szembeni immuntolerancia csökkenését, a specifikus T-sejtek működésének örökletes zavarát mutatták ki. A folyamat elindításában és fenntartásában fontos szerepük van a thyreocyták HLA-DR expressziójának (utalunk a BG-kór fejezetben leírottakra).
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Szerző:

Prof. Dr. Balázs Csaba
Osztályvezető főorvos

Kenézy Gyula Kórház III. sz. Belgyógyászati Osztály
Diagnosztika

Tünetek

A legfontosabb tünetek a BG-kór és az AT társulásából adódnak: Hyperthyreosisra jellemző szervi manifesztációk figyelhetők meg ("Basedow-Graves-kór" fejezetre utalok), az esetek többségében a pajzsmirigy duzzadt, konzisztens tapintatú, fájdalmatlan, az endokrin ophthalmopathia az esetek 50-60 %-ban figyelhető meg.
Általános vizsgálatok

A klinikai kép alapján a diagnózis nem mondható ki, ehhez a TSH-R elleni antitestek, a TSAb, a Tg és a TPO elleni antitestek kimutatása is szükséges. A betegséget általában a hyperthyreosis jellemzi, de az alapfolyamattól függően átmeneti eu-, esetleg hypothyreosisos periódusok is lehetnek. A TSH, a szabad T4 és T3, a képalkotó eljárások és a cytológiai kép van segítségünkre a diagnózis felállításában.
Célzott vizsgálatok

Laboratóriumi adatok: A TSAb közel minden betegben kimutatható, a betegek egy részében blokkoló típusú TSH-R elleni antitest mutatható ki (TRAK), a Tg és a TPO elleni antitestek a betegek 65-90%-ában pozitívak, az ultrahang vizsgálattal csökkent echogenitás figyelhető meg, a cytológia, ill szövettani vizsgálat kifejezett lymphocytás infiltrációt mutat, nem ritkán ún. Hürthle sejtekkel).

Differenciáldiagnosztika

A diagnózisban lényeges segítséget adnak a klinikusnak az immunológiai vizsgálatok. A klasszikus BG-kórtól elsősorban az különíti el, hogy ezekben az esetekben a Tg- és TPO elleni antitestek titere nem magas, a cytológiai képre nem jellemző a feltűnő lymphocytás infiltráció. A TRAK mindkét betegségben emelkedett lehet, a TSAb inkább a HT mellett szól. Fontos elkülöníteni a Hashimoto-thyreoiditist a post partum thyreoiditis hyperfunkciós stádiumától. Az elkülönítés általában nem nehéz, mert a szemtünetek főleg a HT-ra jellemzőek, a szérum Tg-szint emelkedett, mivel ezekben a kórképekben a hyperthyreosis destruktív jellegű.
Epidemiológia

A szervspecifikus autoimmun pajzsmirigybetegségek patomechanizmusának jobb megértése, a diagnózis feltételeinek tökéletesítése tette lehetővé, hogy az egyes kórképek társulásait felismerhessük. Kiderült, hogy a klasszikus BG-kór tüneteit mutató betegek egy részében a Hashimoto-thyreoiditisre jellemző laboratóriumi, jellegzetes cytológiai-, ill hisztológiai jelek is felismerhetők. Világszerte prospektív tanulmányokban igyekeztek meghatározni a HT gyakori-ságát. Az európai prospektív tanulmányban 6 országban vizsgálták az autoimmun patogenezisű hyperthyreosisok megoszlását és azt találták, hogy a HT a hyperthyreosisos betegek 14,2%-át képezi. Ezen prospektív tanulmányt megelőzően 1982-ben Leövey és munkatársai kimutatták, hogy hazánkban közel hasonló, 12,7% a HT aránya. A nem lényeges különbség az egyes országok eltérő jódellátottságával függhet össze. A vizsgált betegek közel 100%-ában mutattak ki stimuláló típusú TSH-receptor (TSH-R) elleni antitesteket (TSAb). Az infiltratív endokrin ophthalmopathia a betegek több mint felére volt jellemző. A nő:férfi arány 15:1-nek bizonyult.
Terápia

Gyógyszeres kezelés

A HT hyperthyreosisos stádiumában a gyógyszeres kezelés az első javasolt gyógymód (utalunk a "BG-kór gyógyszeres kezelése" c. fejezetre). A gyulladásos folyamat aktív volta, ill. a szemtünetek indokolhatják a szteroidkezelést. A kezelési módok egyeznek az "Endocrin ophthalmopathia" részben leírottakkal. Fontos azt figyelembe venni, hogy HT-ban nagyobb valószínűséggel számíthatunk a szemtünetek kialakulására, esetleg súlyosbodására. A hyperthyreosis kezelésének első szakaszában tanácsos a terápiát béta-receptor blokkolókkal kiegészíteni. A lítiumterápia csak rövid ideig jön szóba, mivel a tartós kezelés mellett az autoantitestek titerének emelkedését figyelték meg.

Terápiás célkitűzés

A hyperthyreosis megszüntetése, a pajzsmirigy pusztulásának megakadályozása, ill. fékezése, továbbá az aktuális klinikai tünetek befolyásolása.
Követés, gondozás

Az HT-os betegek gondozása szükséges. Ez annál is inkább fontos, mert a betegség természetéből fakadóan hirtelen exacerbatiók és remissiók egyaránt előfordulhatnak, másrészt a szemtünetek követhetik a hyperthyreosisos tüneteket. A szövődménymentes esetekben is célszerű a gyógyszeres kezelés elkezdését követő első-, harmadik-, hatodik- és tizenkettedik hónap végén az ellenőrző vizsgálat. A klinikai vizsgálaton túlmenően az aktuális hormonális státusz meghatározása mellett fontos az autoantitestek titerének (TRAK, TSAb, TPO- és Tg elleni antitestek) megmérése és az ultrahangos vizsgálat. A thyreostaticus kezelés időtartama általában l év, amely után mérlegelni kell a terápia felfüggesztését. Ezt követően a három havonkénti ellenőrzést a recidíva valószínűsége (40-60%), a szemtünetek esetleges romlása is indokolja. A remissióban lévő HT-os beteg gyermeket vállalhat, szoptathat, de a terhesség alatt fokozott endokrinológiai ellenőrzést igényel. Lényeges, hogy a betegek terhességük alatt (szemben az egészségesekkel) jódpótlást ne kapjanak. Mivel a betegség családi halmozódást mutat, ezért ajánlatos a vérszerinti rokonok vizsgálata HT, BG-kór, ill. egyéb szervspecifikus betegségek (I. típusú diabetes mellitus, Addison-kór) irányában.
Kiegészítő információk

Genetikai tanácsadás

Az HT-ban a genetikai tényezők fontosságát húzták alá azok az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították. Az immungenetikai vizsgálatok során a HLA-B8 és -DR3 antigének frekvenciájának emelkedését találták. A genetikai hajlamra utalnak az egypetéjű ikrekben tett megfigyelések is. Érdekes, hogy az ikertestvérek egyikében a BG-kór, a másikban a Hashimoto-thyreoiditis lépett fel.
Ajánlott irodalom

Bacon LD et al. Relationship between the histocompatibility B locus and autoimmune thyroiditis in obese chickens. Science 1974;186:274. Balázs Cs, Farid NR. Immunogenetics of thyroiditis and thyroid carcinoma. In: Immunogenetics of Endocrine Disorders. New York: Alan R.Liss Inc.; 1988. p. 267. (Ed: Farid NR.) Leövey A et al. The pathogenetic connection between Graves'disease and chronic lymphocytic thyroiditis (The role and incidence of thyroid stimulating antibodies). Acta Med Acad Sci Hung 1982;39:1. Leövey A. A klinikai endokrinológia és anyagcserebetegségek kézikönyve. Budapest: Medicina; 2001. Metcalfe RA et al. Analysis of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease. Autoimmunity 1997;25:65.