Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. okt. 18. szerda Lukács


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Medullaris pajzsmirigy carcinoma
 
A betegség meghatározása

A medullaris pajzsmirigy carcinoma (MPC) a parafollicularis C-sejtekből ered. Emlősökön a C-sejtek az embryonalis életben migrálnak (valószínűleg az ectodermalis neuralis lécből) a pajzsmirigybe. A pajzsmirigyben a follicularis sejtek basalis rétegében helyezkednek el és kb. a pajzsmirigy sejtek 1%-át adják. Biogén aminokat termelnek (így pl. calcitonint is). Örökletes formái multiplex endocrin neoplasia különböző típusaival járhatnak (MEN2A, MEN2B). Míg az örökletes formák esetében ma már mód van a preklinikus vagy kezdeti hyperplasiás stádiumban lévő beteg definitív meggyógyítására, sporadikus esetekben, illetve ha makroszkópos tumor kerül felfedezésre, az észleléskor mintegy 50 %-ban már metastasisa van a betegnek. Kezelésében legfontosabb a totális thyreoidectomia, majd pedig a gondos betegkövetés.
Etiológia

Az öröklődő formák okát nagyrészt tisztázták. Egy, a 10-es kromoszómán elhelyezkedő gén, a ret gén pontmutációja felelős a betegség kialakulásáért. A MEN2A génjét a 10-es kromoszómán 1987-ben Mathew és Simpson térképezte fel (14, 22). A ret egy transzmembrán tirozin-kinázt kódol. Az aktiváló hatású mutáció onkogénné transzformálja az enzimet (18). Egyes MEN2 tumorokban egy második, szomatikus mutáció is létrejön a carcinoma kialakulása során. A későbbi években a ret gén számos mutációját írták le és megállapították gyakoriságukat. A MEN2A, valamint a FMPC esetén a membránasszociált tirozin-kináz-receptort kódoló ret extacellularis cisztein gazdag domainjében a 10, 11 és 13-as exon kodonjai érintettek (a MEN2A-ban a 11-es exon 634-es kodonja 80-90%-ban, a 10-es exon 620-as kodonja 6-8%-ban, a 618-as 3-5%-ban, a 611-es 2-3%-ban érintett (19); ezeken kívül több ritkább mutációt is leírtak). A MEN2B és egyes FMPC-k eseteiben az intracellularis 15-ös és 16-os exonon találtak mutációt. Érdekes, hogy sporadikus MPC-ben is észleltek mutációkat az esetek legalább 25%-ában (Sherman: NCCN). Ezek szomatikus mutációk, de előfordulnak germinatív mutációk is.
Patogenezis, patomechanizmus

Sporadikus esetben a tumor zömmel solitaer és unilateralis. (A hereditaer formáknál inkább multifocalis és bilateralis.) Mivel a C-sejtek főleg a pajzsmirigylebenyek felső pólusában helyezkednek el, tipikus esetben itt tapintjuk a göböt. Az MPC már megjelenésekor nagy tumormassza lehet, általában nyirokcsomó-metastasisok már vannak a nyakon, ilyenkor a betegeknek csak kevesebb, mint 50%-ában érhetünk el gyógyulást (15). A sporadikus formában a betegek mintegy 15%-ánál a légúti és az emésztő taktus felső részének kompressziója és inváziója alakul ki (21). Távoli metastasisok a tüdőkben és a csontokban 5-10%-an jelentkeznek. Regionalis nyirokcsomó terjedés előfordul a pajzsmirigy körüli nyirokcsomókban, paratrachealisan, a jugularis láncban és a felső mediastinumban. Az MPC hosszú ideig korlátozódhat a nyakra. Előrehaladottabb stádiumokban metastasisok keletkezhetnek a májban, tüdőben, csontokban. A társuló phaeochromocytoma - bár általában benignus - veszélyesebb; súlyos hypertonia, stroke, AMI és halál következhet be (15). MEN2A tünetcsoport esetén a felfedezés időpontja attól függ, milyen érzékeny módszert választunk a felderítésre. Legkorábban természetesen a molekuláris genetikai családvizsgálat tud bizonyítékot szolgáltatni. Az MPC kifejlődése 10 éves kor alatt ritka. 13 éves korban 25%, 70 évesben 70%. A pentagastrin stimulációs teszt alkalmas már a C sejt hyperplasia kimutatására is a carriereken: 10 éves korban a betegek 20%-án, 13 éveseken 50%-ban, 20 éveseken 65% és 30 évnél 95%-ban pozitív a teszt (19). Napjainkban minden első fokú rokonon elvégzik a genetikai vizsgálatot 6 éves kor előtt. Phaeochromocytoma MEN2A esetén 10-60%-ban fordul elő. A mellékvesében helyezkedik el, 50%-ban bilateralis (sok év lehet a két oldal adenomájának jelentkezése között). Változatos tüneteket produkálhat: fejfájás, nyugtalanság, palpitatio, izzadás, szorongás jelentkezhet. Kezdetben ritkán van hypertonia. Rutinszerűen vizsgálni kell a vizelet katecholamin és metanephrin ürítést ill. a plazma adrenalin/noradrenalin arányt (növekszik). Ha a biokémiai tesztek pozitívak 131J-meta-jodobenzylguanidine (131J-MIBG) scintigráfiával lehet kóros felvételt találni a mellékvesében. Hyperparathyreosis a MEN2A szindrómában 10-25%-ban fordul elő azon betegeken, akiknél a 634-es codon mutációja mutatható ki. Adenoma alakul ki lassan a 3. évtizedre, a hyperfunkció általában enyhe fokú. A FMPC későbbi életkorban alakul ki, és kedvezőbb kórlefolyású, mint a MEN2A. A MEN2B korán jelentkezik (10 éves kor alatt), agresszív, gyakran a capsulán túl terjed, nyirokcsomó és távoli metastasisokat ad. Phaeochromocytoma az esetek felében alakul ki. Gyakoriak a gastrointestinalis panaszok.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Szerző:

Dr. Pocsay Gábor
főorvos

Pándy Kálmán Megyei Kórház I. sz. Belgyógyászati Osztály
Diagnosztika

Tünetek

A sporadikus MPC fájdalmatlan pajzsmirigy göb formájában jelentkezik, tipikus esetben az 5-6. évtizedben. Spontán nyakfájdalom is előfordulhat. A csomó észlelésekor a betegek legalább 50%-ában nyaki nyirokcsomó metastasisok vannak, távoli áttétek (tüdő, máj, csont) pedig kb. 10%-ban. A tumor lokális tünetei csak a betegek kisebb részében észlelhetők kezdetben: dysphagia, stridor, recurrens paresis (rekedtség). Paraneoplasias tünetek előrehaladott betegség esetén jelentkeznek. Ezek oka az a tény, hogy a C sejt eredetű MPC biogén aminokat, peptideket termelhet (calcitonin, calcitonin-gene-related peptid [CGRP], ACTH, pro-opiomelanocortin, hisztamináz, CEA, somatostatin, VIP, CCK, gastrin-releasing peptid, neurotensin stb). A biogén aminok nagy tumormassza mellett mintegy 30%-ban okoznak tüneteket: diarrhoea, flush.
Általános vizsgálatok

A MPC hideg göbként ábrázolódik a szcintigráfián és szolid göbként az UH képernyőjén. A röntgenen néha durva calcificatio látszik. A CT a tüdőben, mediastinumban, májban hasonló calcificatiót mutathat. A göb vékonytű aspirációs citológia vizsgálata jól használható a diagnosztikában. A citológiai kép mellett a calcitonin immuncitokémia is segítséget nyújt. A klinikailag nyilvánvaló MPC-ban gyakorlatilag mindig emelkedett a calcitonin szint. A betegség kialakulásának kezdetibb szakaszában (pl. a C-sejt hyperplasia stádiumában) normál calcitonin szintet is mérhetünk. Ebből tehát következik, hogy a calcitonin bazálisszint-mérés korántsem elég szenzitív módszer a korai felfedezésre. (Mint láthattuk, a prognózis szempontjából pedig döntő lenne a korai diagnosztizálás.) Magasabb calcitonin szintet egyébként terhességben, fizikai terhelés után, veseelégtelenségben, thyreoiditisben, follicularis tumorban és egyéb neuroendocrin daganat esetén is észlelhetünk (19). A szenzitivitás javítására vezették be a pentagastrin tesztet. A próba alapja a következő jelenség: a pentagastrin calcitonin kidobásra serkenti a C-sejteket. A klinikai gyakorlatban a próba jól használható volt az örökletes formákban családszűrésre. A tradicionális szűrés eszköztárában az i. v. alkalmazott Ca is szerepelt. A biokémiai szűrés fontos előrelépést jelentett a diagnosztikában. Segítségével a MPC-t sokszor sikerült felfedezni a nyaki tumortömeg megjelenése előtt. Mégis, a tesztnek megvannak a gyenge pontjai (15): A pozitív pentagastrin teszt sokszor már kifejlett tumort észlel. Előfordul, hogy a kis primer tumort sikerül eltávolítani, azonban a betegen már áttétek vannak. Ezen hereditaer formákban az öröklődésmenet autoszomális domináns, tehát a gyermekek 50%-a örökli a betegséget, a másik 50% esetében bizonyítható a negatív genetikai status és nem szükséges a megterhelő és fölösleges stimulációs tesztet végezni, ismételni hosszú éveken keresztül. A pentagastrin provokációs teszt kellemetlen és a betegek jelentős része elmarad a kontrollokról.
Célzott vizsgálatok

A genetikai teszt vérvételt jelent, a lymphocyta DNS extrakciója és a vizsgálat csak egyszer végzendő el az életben (6, 8, 13). A stimulációs calcitonin teszt megmarad fontos eszköznek a recidívák és a residuum felismerésére. Pozitív családi anamnézist jelent a fiatal korban előforduló (ill. több) medullaris carcinoma, phaeochromocytoma gyanúját vetheti(k) fel a családban előforduló hirtelen haláleset(ek), vagy az indokolatlan, kínzó, hosszan fennálló diarrhoea. Azonban nemcsak gyanított familiaris formáknál - majd pedig a vérrokonoknál - szükséges genetikai vizsgálatokat végezni. Tekintve, hogy mintegy 6%-ban a sporadikusnak tartott MPC esetén is találtak ret mutációkat, melyek nyomán a vérrokonok között új örökletes MPC-ket fedeztek fel, valamint mérlegelve az anamnézis esetleges bizonytalanságait is, az az álláspont alakult ki, hogy MPC-ben minden esetben célszerű elvégezni a molekuláris genetikai vizsgálatot (11). Fölvetették azt a lehetőséget is, hogy minden tapintható göb esetén célszerű lenne a szérum calcitonin szintet vizsgálni. Bár kezdettől lehetett szkeptikus véleményeket is hallani (9), az elmúlt évek alatt több meggyőző tanulmány bizonyította, hogy ily módon korai stádiumban lehet MPC-t felfedezni. Az ellenérvek egyik része anyagi természetű: az ilyen válogatatlan anyagon végzett szűrés során a vizsgáltak 0,57-1,4%-ában találtak MPC-t (7,16,17,23). A betegség potenciálisan halálos, a korai diagnózis döntő jelentőségű s az örökletes formáknál az utódok és vérrokonok élete is kockán forog. Egy MTC felfedezésének költsége 6 000-12 000 dollár közé tehető. Az idézett szerzők véleménye az, hogy ezt az árat megéri a diagnosztikus nyereség. Ha a molekuláris genetikai vizsgálat eredménye negatív, még mindig 5-7%-ban fennáll a lehetősége annak, hogy fel nem fedezett de novo germline mutáció áll a háttérben. Ezért Pacini ilyen esetben még 3 első fokú rokon pentagastrin stimulációs tesztjét is szükségesnek tartja a kizárásra (különösen hereditaer tumorra utaló hisztológiai kép esetén): ekkor az örökletes MPC lehetősége már jelentéktelenné zsugorodik (19). Leírtak azonban fals pozitív calcitonin provokációs testeket is olyan esetekben, melyekben egyéb klinikai vagy molekuláris genetikai eltérés az örökletesség vonatkozásában nem volt (ezeket idiopathiás C-sejt hyperplasiával magyarázták). Ilyenkor gondos klinikai és biokémiai követést ajánlanak (1). A költségeken túlmenő másik ellenérv az volt, hogy a szűrés során nem jelentéktelen számban határértékű calcitonin szinteket találunk. A tanulmányok bebizonyították, hogy ezen 10 pg/ml-t kevéssel meghaladó értékek esetén a pentagastin teszt jól differenciál. A vizsgálatok során az is kiderült, hogy a vékonytű aspirációs citológia szenzitivitása lényegesen elmarad a szérum calcitonin meghatározásáétól. Mivel a genetikai vizsgálatok kapcsán mintegy 3-5% hibát, tévedést is leírtak és a lelet rendkívüli jelentősége vitathatatlan, bevezették az ismételt vizsgálat intézményét: két, egymástól függetlenül levett vérminta mindegyikét legalább két különböző laboratóriumban vizsgálják meg. Igen örvendetes az a tény, hogy hazánkban is működik két elismert speciális laboratórium (10, 12). A MPC diagnózisának megállapítása után tisztáztuk, hogy familiáris vagy sporadikus formáról van e szó. Ezt követően további feladataink vannak: így pl. hereditaer kórképnél keresnünk kell a phaeochromocytomát. Tisztáznunk kell, hogy FMTC esetén valóban e kórkép áll-e fenn (FMTC-ben phaeochromocytoma társulása nem jön szóba), vagy pedig MEN2A? Nagyon fontos, hogy a MEN2A nehogy tévesen FMTC diagnózist nyerjen. (Ugyanis MEN2A esetén az MPC legtöbbször lényegesen hamarabb jelentkezik, mint a phaeochromocytoma. Így a phaeochromocytoma híjával a klinikai kép tévesen FMTC-nek minősülhet, és a később kialakuló halálosan veszélyes phaeochromocytoma rejtve maradhat.) Az eljárás a következő: több mint 10 carrier rokont át kell vizsgálnunk (keresvén a phaeochromocytomát) - főleg 50 év fölöttieket - különös gondot fordítva az anamnézisre (2). A diagnózis felállítása után következik a staging. Vizsgáljuk a helyi kiterjedést, a regionális és távoli metastasisokat. Az UH, CT és MRI igen hasznos segítséget nyújt (nyak, tüdő, mediastinum). A máj-metastasisok felderítésére viszont a CT nem elég érzékeny (ezek tipikusan miliaris jellegűek). A májáttétek kimutatására kontrasztanyaggal végzett dinamikus UH, CT és MR vizsgálatokat is megkísérelnek (5), illetve különböző izotóp módszereket. Egyes centrumokban laparoszkópos máj-explorációt is végeznek.

Epidemiológia

A MPC a pajzsmirigy carcinomák 5-10%-áért felelős. 70-80%-ban sporadikus, 20-30%-ban pedig autoszomális domináns öröklődésű. Az örökletes formák penetranciája nagy, több mint 90%. A MEN2A-szindróma phaeochromocytoma és hyperparathyreosis (adenoma) társulását jelenti. E forma adja a hereditaer csoport több mint 90%-át. A 2.-3. évtizedben jelentkezik. A MEN2B formában a MPC mellett multiplex nyálkahártya neuromák figyelhetők meg (ajak, nyelv, tápcsatorna) és marfanoid alkat. A MEN2B a MEN2A-nál hamarabb jelentkezik és agresszívebb. A harmadik örökletes forma a familiaris MPC (FMPC). E betegségben az örökletes MPC-hez más manifesztáció nem csatlakozik. A MEN2A-szindrómában kb. 40%-ban társul phaeochromocytoma és 25%-ban parathyreoidea hyperplasia. MEN2B-ben hozzávetőleg 50%-ban jeletkezik phaeochromocytoma. Prognózisa rosszabb, mint a MEN2A-nak.
Terápia

Műtéti kezelés

A medullaris pajzsmirigy carcinoma (MPC) kezelésében a legfontosabb, hogy lehetőleg eltávolítsuk az összes tumorszövetet a nyakról. Ha göböt tapintunk a pajzsmirigyben és MPC-t diagnosztizálunk, megtörténik a staging (a kiterjedtség megállapítása), a következő feladat a phaeochromocytoma kizárása. Még nyilvánvalóan sporadikus MPC esetén is meg kell vizsgálni a MEN2 lehetőségét. Meg kell határozni a vizelet metanephrin- és katecholamin-ürítést. Ezen túlmenően a szérum Ca-szintet is ellenőrizzük (hyperparathyreosis kizárására). Mind a sporadikus, mind a hereditaer forma esetén totál thyreoidectomia indikált. Ugyanis a betegség gyakran bilateralis (sporadikus formában 30%-ban, örökletes MPC-ban pedig közel 100%-ban). Ha a tumor már tapintható, igen gyakori a nyirokcsomó-metastasis. Bilateralis centralis- és lateralis nyaki nyirokcsomó-compartment dissectio szükséges. Így elkerülhető az ismételt exploratio, ha műtét után magas marad a szérumkalcitonin-szint. Még abban az esetben is, ha nem tapintanak nyirokcsomó-metastasist, centralis nyaki nyirokcsomó-compartment dissectiót végeznek, azonos oldali lateralis nyaki dissectióval. Ha a tumor 1 cm-nél nagyobb, vagy a centralis nyaki compartment érintett, megfontolandó a mediastinalis dissectio. A jugularis-carotis nyirokcsomólánc alsó kétharmadának dissectiója szintén rutineljárás. Az elfogadott megoldás az "en bloc"-dissectio. A torzító radikális dissectio nem javítja a prognózist és így nem indikált. Nagymértékben invazív betegség esetén nyaki struktúrák resectiójára is sor kerülhet, a funkciót azonban ilyenkor is igyekeznek megtartani. Postoperativan hormonszubsztitúciót alkalmaznak. A differenciált pajzsmirigy carcinoma műtéte után szokásos TSH-szuppresszió viszont MPC-ben értelmetlen, ugyanis a MPC nem TSH-dependens. Ha phaeochromocytomát találnak, előbb ezt műtik meg, csak azután a pajzsmirigyet. A parathyreoideákat felkeresik (metilénkék-festés segít ebben). Ha ezek normál jellegűek, a helyükön maradhatnak. A megnagyobbodott mirigyeket viszont eltávolítják, biopsiával megvizsgálják. Az egészségeseket az alkarra transzplantálják. Postoperativ kezelés: A műtét után 2 hónappal kalcitonin- és CEA-vizsgálat javasolt. Ha a kalcitoninszint nem mérhető, pentagasztrin-stimulációt kell végezni. Két negatív stimuláció után a beteg valószínűleg gyógyult. Preoperativan tapintható tumor esetén azonban radikális műtét ellenére is a betegek 70%-ában magas bazális- vagy stimulált kalcitonin értéket mérnek. Ilyenkor az lenne a feladatunk, hogy megtaláljuk a tumort. CT- és MRI-vizsgálatokat végeznek a nyakon, a mellkasban, a májban, valamint nyaki- és máj ultrahangviszgálatot, csontszcintigráfiát. Számos izotóp-scanning módszert próbáltak ki az áttétek felfedezésére, ezek azonban kevéssé szenzitívek [201Tl, 99mTc-dimercapto-succinat (DMSA), 131I-MIBG, 111In-jelzett szomatosztatin-analógok, kalcitonin- vagy CEA-ellenes monoclonalis antitestek stb]. Érzékenyebbnek ígérkezik a CEA-ellenes bispecifikus monoclonalis antitest vizsgálat és az 111In-el jelzett dimer DTPA. A PET az eddigi vizsgálatok szerint ígéretesnek látszik. A fenti eljárások a körülhatárolt nagyobb tumort természetesen nagyobb eséllyel mutatják ki, mint a micrometastasisokat. A metastasisok kimutatására igen szenzitív és specifikus vizsgálatnak tartják a szelektív vénás katéterezést és kalcitoninszint meghatározást. Segítségével esetenként elkerülhetővé válik a nyaki reoperáció, ha májmetastasisokat bizonyítanak. A katéterezés során a máj, mediastinum és nyak szintjén meghatározzák a kalcitoninszint gradienseket és így célzott műtétekre, metastasis-eltávolításra is sor kerülhet. Schlumberger intézetében perzisztáló hyperkalcitoninaemia eseteiben rutinszerűen alkalmazzák a módszert, postoperativan - az irodalommal megegyezően - csak szerény eredményeket láttak. Másrészt e stratégiát azért sem ajánlják, mert a 10 éves túlélés konzervatívabb kezelés mellett is 86%. Külső besugárzás: Külsődleges sugárkezelést elsősorban postoperativ magas kalcitoninértékekkel járó perzisztáló betegség eseteiben alkalmaznak. Reszekálhatatlan nagy nyaki tumortömeg esetén is használható (stabilizálja a beteg állapotát, esetleg csökkenti a tumor méretét). Szerencsés, ha képalkotó vagy szcintigráfiás módszerekkel sikerül a metastasisokat vizualizálni. Ilyenkor felmerül a reoperatio, illetve a radioterápia lehetősége. Progresszív betegség esetén a besugárzás csökkentheti a lokális- és regionális recidívák rizikóját (nyak, mediastinum stb.). Csökkenti a csontmetastasis okozta fájdalmat és a fractura veszélyét. Az agyi metastasisok szintén jól reagálnak a kezelésre. A tüdőáttétek radioterápiás kezelése azonban a fibrosis veszélye miatt problematikus. Az irradiatio során speciális figyelmet kell fordítani a gerincvelő védelmére.
Speciális forma kezelése

Profilacticus műtét a kóros gén hordozóin (carriereken): Az autoszomális domináns öröklésmenetű hereditaer MPC különböző formáiban [MEN2A, MEN2B, familiáris MPC (FMPC)] profilacticus totál thyreoidectomia ajánlott. Ugyanis pl. a MEN2A génhordozókon általában már 30 éves kor előtt kifejlődik a tumor. Dralle nagy anyagában - más irodalmi tapasztalatokhoz hasonlóan - a profilacticus műtétek kapcsán a tünet- és panaszmentes génhordozókon már MTC-re jellemző hisztológiai képet, vagy C-sejt hyperplasiát találtak. A 75 műtöttből azonban még csak 3 esetben alakult ki nyirokcsomó-metastasis. A későbbiekben a megműtött betegeken végzett kalcitonin-stimulációs próbák minden esetben negatívak voltak, tehát biokémiai gyógyulást lehetett elérni. MEN2A esetén 6 éves kor előtt, MEN2B-ben pedig 1 éves kort megelőzően ajánlják a műtétet. Egyes szerzők felvetik annak lehetőségét, hogy bizonyos örökletes formákban, ha még nem alakult ki MPC, a profilacticus műtét helyett rendszeres időközönként végzett kalcitonin-stimulációs teszttel kellene a fiatal gén-carriereket figyelemmel kísérni. Mindenesetre fontos szem előtt tartani, hogy még egy ilyen álláspont esetén is kivételt kell tenni egyes különösen veszélyes genetikai konstelláció fennállásánál. Nevezetesen a 11-es és 10-es exon mutációja esetén mindenképpen műtét javasolt.
A relapszus gyakorisága, terápiás lehetőségek

Recidiváló és perzisztáló tumor: A lokális és regionális recidívák esetén legfontosabb a lehetőség szerinti műtét (resectio, tumortömeg-eltávolítás, nyaki nyirokcsomó-dissectio). Chen a John Hopkins Hospital 16 betegén jelentős palliatív terápiás hatást tudott felmutatni, még súlyos tünetek, a vitális funkciók veszélyeztetettsége esetén is (reoperativ nyaki dissectio, tumortömeg-excisio, mediastinalis tumorresectio, májresectio, távoli metastasisok excisiója). Átlagosan 8,2 éves tünetmentes túlélést tudtak elérni. Csontműtét akkor indikált, ha súlyos ortopédiai- vagy neurológiai komplikáció lép fel. Solitaer agy-, tüdő- vagy májmetastasis esetén szóba jöhet műtét, azonban sajnos MPC-ben a multiplex áttétek gyakoriak. Citosztatikum adása gyors progressziójú metastaticus betegség esetén jön szóba. Doxorubicint, dacarbazint, 5-fluorouracilt, streptozocint, cyclophosphamidot, vincristint próbáltak ki monoterápiában és különböző kombinációkban. Bizonyos szerény eredményeket a kezeltek 20%-ában sikerült elérni az általános állapotot illetően, a túlélés azonban nem javult. Nagy tumormetastasisok esetén (főleg máj lokalizációnál) kínzó diarrhoea és flush jelentkezhet. A tüneti terápiában a hasmenés csökkentésére a loperamidot és diphenoxylatot használják, a flush mérséklésére pedig hisztaminreceptor-blokkolót (pl. diphenhydramint) vagy cimetidint. Ilyen esetekben is szóba jön a májlebeny-resectio.

Prognózis

A MPC indolens tumor, a beteg esetleg évtizedekig elélhet a metastasisokkal (tulajdonképpen a phaeochromocytoma veszélyesebb része a szindrómának). Mindazonáltal a MPC specifikus halálokát a távoli metastasisok jelentik. Távoli áttétek esetén az 1 éves túlélés 51%, az 5 éves 26%, a 10 éves 10% (19).
Követés, gondozás

A műtét után 2 évig általában 6 havonta kerül sor ellenőrző vizsgálatra, utána évente. Szérum kalcitonin- és CEA-vizsgálatot végzünk. Ha a kalcitoninszint normális, pentagasztrin- vagy kalcium-stimulációs teszt javasolt. Ha ez is negatív, csak évente szükséges a markerek meghatározása és sz. e. időnként képalkotó vizsgálat. Ha magas a kalcitonin- (és CEA-) szint, fizikális vizsgálat, a nyaki- és máj-UH, nyaki-, mellkasi-, hasi-CT vagy -MRI, valamint csontszcintigráfia szükséges. Moley a metastasisok kezelésében igen fontosnak tartja a műtétre alkalmas betegek szelekcióját. A fenti módszereken kívül rutin máj-laparoscopiát is végez, válogatott betegeken pedig szelektív vénás katéterezést. Ha nem találtak kimutatható laesiót, 6-12 hónap múlva megismételték a vizsgálatokat. Mindazonáltal mérhető kalcitoninszint mellett is lehet hosszú túlélés. A magas-, ill. gyorsan emelkedő CEA-szint viszont a betegség progressziójára utal. Örökletes MPC esetén évente szűrést végeznek phaeochromocytoma és hyperparathyreosis irányában.
Kiegészítő információk

Stádiumbeosztás

A TNM-beosztás a tumor méreten alapul, tekintetbe veszi az extrathyreoidealis inváziót, a locoregionalis nyirokcsomó metastasisokat és a távoli áttéteket. 1. stádium: A tumor kisebb 1 cm-nél, és a pajzsmirigyen nem terjed túl. 2. stádium: A tumor 1 cm-nél nagyobb, de nincs sem nyirokcsomó sem távoli metastasis. 3. stádium: Locoregionalis nyirokcsomó-metastasisok. 4. stádium: Távoli áttétek. Átlagosan 4 éves követés során a betegség-specifikus mortalitást az I. stádiumban 0%-nak, a II.-ban 13%-nak, a III.-ban 56%-nak, a IV.-ben 100%-nak találták (3). Érdekes az amerikai National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group klasszifikációja (20). 1. stádium: C sejt hyperplasia (praemalignus állapot). Vagy véletlen lelet, vagy familiáris szűrés eredménye. 2. stádium: 1 cm alatti tumor, locoregionalis vagy távoli metastasis nélkül. 3. stádium: a tumor 1 cm-nél nagyobb, vagy locoregionalis áttét van. 4. stádium: távoli metastasis. E beosztásokban nem szerepel olyan fontos szempont, mint az életkor. Pedig 40 éves kor alatt az 5 ill. 10 éves túlélés 95% ill. 75%, 40 fölött csak 65% ill. 50%. Kivételt a hereditaer kórformák jelentenek, amelyekben maga a molekuláris laesio determinálja a kórlefolyást (4). Így pl. a MEN2B általában már 10 éves kor előtt jelentkezik és rendkívül agresszív. Egyéb, rossz prognózist jelző eltérések: szegényes calcitonin immunfestődés a tumorban, gyorsan emelkedő carcinoembryonalis antigén (CEA) szint, postoperativ residualis hypercalcitoninaemia. A jövőben a mutációk jobb megismerése pontosabb kórjóslat kialakítását teheti lehetővé (így pl. a 16-os exon mutáció mind a sporadikus, mind a MEN2B forma esetén agresszív betegségre utal).
Genetikai tanácsadás

A profilacticus műtétek kapcsán különleges jelentősége van. Még a genetikus orvos tanácsadói képessége (képzettsége), kommunikációs ügyessége is fontos. Részletesen el kell magyarázni a genetikai helyzetet, a tesztek értelmét, jelentőségét és a döntésbe be kell vonni, ahhoz meg kell nyerni a beteget vagy gyermekek esetén a jogi képviselőt.
Ajánlott irodalom

Ball DW. Medullary thyroid cancer. In: L Wartofsky (eds). Thyroid cancer. Totowa, N. J.: Humana Press; 2000. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J. Clin Endocrinol Metab 2001;5658-71. Dottorini ME, Assi A, Sironi M et al. Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma: Prognostic significance and impact on treatment of clinical and pathologic variables. Cancer 1996;77:1556-65. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific ret proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. JAMA 1996;276:1575-9. Ésik O. (szerk). Irányelvek a pajzsmirigy rákok kivizsgálása, kezelése és követése során. Orv Hetil 2001;142(Suppl 1):2536. TERÁPIA: Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA, et al. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Thyroid 2000;10:587-593. Busnardo B, Daniele O, Pelizzo MR, et al. A multimodality therapeutic approach in anaplastic thyroid carcinoma: study on 39 patients. J Endocrinol Invest 2000;23:755-761. Chen H, Roberts JR, Ball DW, et al. Effective long term palliation of symptomatic, incurable metastatic medullary thyroid cancer by operative resection. Ann Surg 1998;227:887-895. De Groot LJ, Zhang R. Gene therapy for thyroid cancer: Where do we stand? J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2923-2927.