Cushing-szindróma   A betegség meghatározása Tartós glükokortikoid túltermelés következményeként kialakuló jellegzetes klinikai tünetegyüttes. Etiológia A Cushing-kór és ectopiás ACTH-szindróma etiológiáját ld. ezen kórképeknél. Mellékvesekéreg eredetű Cushing-szindróma: adenoma etiológiája nagyrészt tisztázatlan. A p53 gén mutációi az adenomák egy részében kimutathatók. Carcinoma a sporadikus mellékvese-carcinomák monoclonalis daganatok, kialakulásuk még nagyrészt ismeretlen génelváltozásokkal függ össze. Lehetséges génelváltozások: 11p, 13q, 17p kromoszómákon allélvesztés, 11p, 15 kromoszóma régióban génátrendeződés, p53 gén mutáció. Csecsemőkori primer nodularis bilateralis mellékvesekéreg-hyperplasia: a GSP onkogén jelenlétét bizonyították. Osztályozás, típusok Cushing-kór: hypophysis kortikotrop adenoma 70%, hypothalamicus CRH-túltermelés <1%. Mellékvesekéreg eredetű Cushing-szindróma: adenoma 7%, carcinoma 7%, primer bilateralis macronodularis hyperplasia <1%, primer bilateralis micronodularis hyperplasia 1%, primer pigmentált nodularis mellékvesekéreg betegség <1%. Ectopiás ACTH-szindróma: neuroendokrin daganatok által termelt ACTH (ritkán CRH), ACTH-túltermelés 14%, CRH-túltermelés <1%. Iatrogén Cushing-szindróma: glükokortikoidok nagy dózisú, tartós terápiás alkalmazása. Patogenezis, patomechanizmus A nagy mennyiségben termelődő glükokortikoidok hatnak a szénhidrát-, zsír-, fehérje-anyagcserére. Izom-, ideg-, és immunrendszeri eltéréseket okoznak. A májban fokozódik a glükoneogenezis, izomban, zsírszövetben az inzulindependens glükózfelvétel csökken, zsírszövetben fokozódik a lipolízis, fehérje lebontás fokozódik, a vesében fokozódik a Na-reabszorpció, K-ürítés (igen magas kortizol-szint mellett a hormon nemcsak a glükokortikoid receptor-II-re, hanem a mineralokortikoid receptorra is hat), phagocytosis gátlás, leukocyta-migráció gátlás, érfal permeabilitás csökkenés. Endokrinológia Szakterületi elnök: Prof. Dr. Leövey András Professor Emeritus DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika Szerző: Dr. Fórizs Erzsébet főorvos Jósa András Kórház IV. sz. Belgyógyászati Osztály Diagnosztika Panaszok, anamnézis Centrális típusú elhízás, elvékonyodott sérülékeny bőr, plethorás küllem, lilásvörös striák, bakteriális és gombás infekciók, csökkent sebgyógyulás, depresszió vagy emocionális labilitás, fejfájás, oedema, libidocsökkenés, oligo-amenorrhoea, izomgyengeség. A szupprimált ACTH-szint miatt nem alakul ki hyperpigmentatio. Az androgénképzés stimulációjának hiánya miatt, nőkben nem jelentkezik hyperandrogenismus. Mellékvesekéreg-carcinoma esetén a tünetek rövidebb idő alatt fejlődnek ki, gyorsan progrediálnak, gyakran progresszív hyperandrogenismus is kialakul. Tünetek Növekedés elmarad, hypertonia, osteoporosis, polyglobulia, vesekövesség, csökkent glükóz-tolerancia, lipid-eltérések, hypokalaemia, metabolikus alkalosis, vérkép eltérések: erythrocytosis, leukocytosis, lymphopenia, eosinopenia. Carcinomában vezető tünet lehet a hypertonia és hypokalaemia (mineralokortikoid hatású kortikoszteroidok termelése). Általános vizsgálatok Vérnyomás, EKG, vérkép, szérum-Na, K, Ca, P, vércukor, alkalikus foszfatáz, astrup. Célzott vizsgálatok Patológiás hypercortisolismus igazolása: Vizelet szabad kortizol. UFC: >80-120 µg/24 h, (>220-330 nmol / 24h). Kis dózisú dexametazon-teszt [standard 2 napos (Liddle-) teszt]: 2 napon át 6 óránként 0.5 mg dexametazon-adagolás per os. Második napon UFC>27 nmol/24h (>10 µg/24h). Az utolsó dexametazon dózis adása után 2 órával a plazmakortizol>50 nmol/l (>1,8 µg/dl). Rövid (overnight) teszt: 1 mg dexametazon adása éjfélkor, reggel 8 órakor plazmakortizol>50 nmol/l (>1,8 µg/dl). Felszívódási zavarban dexametazon infúzió: 1 mg/h, 4 órán keresztül. Plazmacortisol napszaki ritmus: a reggeli plazmakortizol érték nem diagnosztikus, az éjféli >140 nmol/l (>5 µg/dl). A hypercortisolismus mellékvese eredetének igazolása: Basalis plazma-ACTH-szint <10 pg/ml. Nagy dózisú dexametazon-teszt: Standard 2 napos teszt: 2 napon át, 6 óránként 2 mg dexametazon adagolás. UFC-csökkenés <90%. Plassma-kortizol-csökkenés <50%. Rövid (overnight) teszt: 8 mg dexametazon adása éjfélkor, reggel 8 órakor plazmakortizol csökkenés <50%. Felszívódási zavarban dexametazon infúzió: 1 mg/h, 5 órán keresztül. Plazma dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEA-S): Mellékvesekéreg-adenomában alacsony, carcinoma egyes eseteiben magas. Plazma-dezoxikortikoszteron- (DOC), tesztoszteron-, egyéb androgén-szintek: mellékvesekéreg-carcinomában emelkedhetnek. Képalkotó vizsgálatok: Mellékvese-UH, mellékvese-CT. Mellékvesekéreg-adenoma: rendszerint <3 cm, szerkezete homogén, jeladása csökkent, és kontrasztanyag adása után sem nő. Mellékvesekéreg-carcinoma: alakja szabálytalan, kontúrja egyenetlen, szerkezete inhomogén, kontrasztanyag adása után jeladása fokozott lehet: Mellékvese-MR, adenoma: T2 túlsúlyú felvételeken a májjal azonos jelintenzitású, carcinoma: T1 súlyozott felvételeken a májnál alacsonyabb, T2 túlsúlyú felvételeken a májnál nagyobb szignálintenzitást mutat. Differenciáldiagnosztika Pseudo-Cushing állapotok: depresszió, kortizol-rezisztencia, obesitas, alkoholizmus, gyógyszerszedés, elkülönítés, kisdózisú dexametazonnal kombinált CRH-teszt: 6 óránként 8 alkalommal 0,5 mg dexametazon. Utolsó dózis után 2 órával i.v. 100 µg CRH. 15 perc múlva Cushing-szindrómában plazmakortizol >1,4 µg/dl (>38 µmol/l). Loperamid-teszt: reggel 8 órakor 16 mg loperamid per os. 3 óra múlva plazmakortizol Cushing-szindrómában >5 µg/dl (>138 nmol/l). Centralis Cushing-kór: Plazma-ACTH: normál vagy kissé emelkedett, nagy dózisú dexametazon a kortizol szintet több, mint 50%-kal szupprimálja, CRH után emelkedik az ACTH- és kortizol-szint, metopiron után emelkedik az ACTH- és 11-desoxikortizol-szint. Ectopiás ACTH-termelés: Klinikai tünetek: hyperpigmentatio, diabetes mellitus, hypertonia, hypokalaemia, izomgyengeség, gyakori a fogyás, anorexia, anaemia, a Cushing-szindrómára jellegzetes habitus nem alakul ki, plazma-ACTH: erősen emelkedett (több, mint 400 pg/ml), a magas ACTH-szint dexametazonnal nem szupprimálható, CRH-val és metopironnal nem stimulálható. Iatrogén Cushing-szindróma: Nincs hyperpigmentatio, nincs androgénhatás, hypertonia ritka, myopathia, glükóz-intolerancia, osteoporosis gyakoribb és súlyosabb, plazmakortizol és vizelet szabad kortizol-szintje csökkent, kivéve hidrokortizon szedés. Szövődmények: Hypertonia, diabetes mellitus, osteoporosis, infekciók, vesekövesség, thromboemboliák, lipidanyagcserezavarok. Epidemiológia Becsült incidencia 3,5/millió/év. Prevalencia kb. 1/10 000. A Cushing-kór és mellékvese eredetű Cushing-szindróma nőkben 3-4-szer gyakoribb. Az ectopiás ACTH-túltermelés férfiakban háromszor gyakoribb. A Cushing-kór leggyakrabban a 23-45 év közötti életkorban alakul ki. A mellékvese daganatok bimodalis eloszlásúak: első csúcs az 5. életévben, második csúcs adenoma esetén 50. év körül, carcinoma esetén 40. év körül jelentkezik. Az ectopiás ACTH-szindróma az 50. életév után gyakoribb. Terápia Gyógyszeres kezelés Műtéti előkészítésként vagy inoperabilis tumorokban, szteroidbioszintézist gátló kezelés: o,p'-DDD (2,2,bisz/2-klórfenil-4-klórfenil/1, diklóretán) napi 1-2-szer 0,5 g, fenntartó dózis napi minimum 4 g. Mellékvesekéreg-carcinomában a kezelés élethossziglan tart. Szubsztitúciós kezelés szükséges: metopiron: 4x250 mg/die, fenntartó adag napi 2-4 g, aminoglutetimid: 3x125 mg/die, fenntartó dózis 750-1500 mg/die, ketokonazol: 600-1200 mg/die, RU (mifepristone): 400 mg/die, trilostan: 200-1000 mg/die. Műtét után hormonszubsztitúció: a műtét napján 250-300 mg hidrokortizon infúzióban, néhány napig tovább parenteralisan csökkenő dózisban, majd per os kezelés. Sz.e. mineralokortikoid-pótlás: fludrokortizon 2x0,05-0,15 mg/die. Kétoldali adrenalectomia után élethosszig glükokortikoid- és mineralokortikoid-pótlás. Műtéti kezelés Mellékvesekéreg-adenoma: laparoszkópos adrenalectomia, -carcinoma gyanúja esetén adrenalectomia nyílt műtéttel, primer bilateralis mellékvesekéreg hyperplasiával járó kórképekben kétoldali adrenalectomia. A kezelés komplikációi Gyógyszeres kezelés mellékhatásai, műtéti szövődmények. Speciális forma kezelése Ectopiás ACTH szindrómában az ACTH-t termelő daganat műtéti eltávolítása. Műtéttel nem kezelhető vagy recidiváló esetekben: szteroid-bioszintézis gátlók, kemoterápiás szerek, szomatosztatin analógok. Terápiás célkitűzés A kiváltó ok megszüntetése: műtét, műtétre alkalmatlan esetbe vagy recidíva esetén a hormonháztartás gyógyszeres rendezése, szövődmények kezelése. Prognózis Kezelés nélkül rossz: cardiovascularis, thromboemboliás, metabolicus szövődmények, infekcióra való hajlam rövid időn belül a beteg halálát okozhatják. Megfelelő kezeléssel a benignus mellékvesekéreg daganatok és hyperplasiák prognózisa jó. Mellékvesekéreg carcinoma esetén a prognózis rossz, az 5 éves túlélés 20-30%. Ectopiás ACTH-szindróma prognózisa a kiváltó tumor természetétől függ Követés, gondozás Egyoldali mellékvese műtét után, fél évente ACTH-teszt. A szubsztitúció felfüggesztése akkor kísérelhető meg, ha az ACTH-stimuláció utáni plazmakortizol koncentráció >18 µg/dl. Kétoldali adrenalectomia után, élethosszig tartó szubsztitúció, fél évente endokrin kontrollal. Sürgősségi állapotokban (láz, infekció, műtét, stresszhelyzet) a glükokortikoid dózis azonnali növelése. Kiegészítő információk Életkorhoz kötött jellegzettességek A bilateralis macronodularis hyperplasia újszülött kortól bármely életkorban előfordulhat. A primer pigmentált nodularis mellékvese betegség gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban alakul ki. A betegtájékoztatás alapelvei Sürgősségi állapotokban (láz, infekció, műtét, stresszhelyzet) a glükokortikoid dózis azonnali növelése szükséges. Terhességi sajátosságok A klinikai kép típusos, az izomgyengeség kifejezett, a hypertonia súlyos. Meglévő Cushing-szindróma terhesség alatt súlyosbodhat (placenta által termelt ACTH). Használható diagnosztikus tesztek: diurnalis ritmus, 2 mg-os és 8 mg-os dexametazon-teszt. Az ACTH meghatározás nem megbízható. UH, MR végezhető. Anyai szövődmények: hypertonia 70%, diabetes 30%, praeeclampsia 10%, szívelégtelenség 10%, halálozás 5%. Magzati szövődmények: koraszülés 70%, intrauterin retardáció 25%, halálozás 15%. Magzati hypadreniával számolni kell. A második trimeszterben műtéti megoldás javasolt. Ajánlott irodalom Rácz K. Cushing-szindróma In: Leövey A(szerk) A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Medicina; Budapest: 2001.; Mezősi E. Terhesség és endokrin kórképek. In: Leövey A(szerk) A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Medicina; Budapest: 2001.; Gill IS. The case for laparoscopic adrenalectomy. Journal of urology (United States). 2001;166 (Suppl 2): 429-36(Abs).; Villanueva RB at al. A cluster of cases of factitious Cushing's syndrome. JL Endocrine practice (United States). 2000; 6(Suppl 2): 143-7(Abs).; Cavagnini F et al. Epidemiology and follow-up of Cushing's disease. Annales d'endocrinologie (France). 2001; 62(Suppl 2): 168-72(Abs). További irodalmat ld. www.vitalitas.hu oldalain.