Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. dec. 15. péntek Valér


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Congenitalis adrenalis hyperplasia
 
A betegség meghatározása

A congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) betegségcsoportja a szteroid-bioszintézis genetikailag meghatározott zavarait foglalja magában, melyek elégtelen kortizol- és esetenként elégtelen aldoszteronképzéshez vezetnek. A génhiba a szteroid- bioszintézisben résztvevő enzimek aktivitásának csökkenését vagy hiányát okozza. Az egyes formák közös jellemzője, hogy a kortizolszintézis csökkenése következtében az ACTH- elválasztás fokozódik, a mellékvesék megnagyobbodnak. Az enzimblokk miatt az adrenalis és a gonadalis szteroidképzés komplex zavara következik be. A blokk előtti szteroidok termelése jelentős mértékben fokozódik, míg a blokk utáni szteroidoké csökken. A csoportba tartozó betegségek öröklődése autoszomális recesszív.
Osztályozás, típusok

A szteroid-bioszintézis zavarai: A 21-hidroxiláz-defektus hátterében az enzim génjének pontmutációi, géndeléciók és génkonverziók állanak. A 21-hidroxiláz enzim (P450c21) génje (CYP21) a 6-os kromoszómán található, lokalizációja 6p21. A 11-β-hidroxiláz enzim (P450c11) génje (CYP11b1) a 8-as kromoszómán helyezkedik el, lokalizációja 8q21-22. Az enzim aktivitásának csökkenését génmutációk okozzák. A 17-α- hidroxiláz-defektus az enzim (P450c17) génjének (CYP17) - mely a 10-es kromoszóma hosszú karján lelhető fel (10q24) - mutációi miatt alakul ki. A 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-defektus is génmutációk következménye. Az enzim génje (HSD3B2) az 1-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el (1p11-13). A congenitalis adrenalis lipoid hyperplasia kialakulásáért az StAR-gén mutációja felelős. E gén produktuma, a StAR-protein juttatja a szteroid-bioszintézishez szükséges koleszterint a mitocondriumokba, a mutációk e folyamatot zavarják meg. A szteroid-bioszintézis enzimopathiái egyik csoportjában a kortizolelválasztás csökkenése következtében kialakuló ACTH-túltermelés, az androgének fokozott termelését váltja ki. E csoportba a 21- hidroxiláz-defektus és a 11-ß- hidroxiláz-defektus, a szteroid-bioszintézis két leggyakoribb enzimopathiája tartozik. A másik csoportban az enzimblokk a bioszintézis korai szakaszát érinti, s emiatt az androgén- és ösztrogénhormon-termelés csökkenése is bekövetkezik. Ebbe a csoportba a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, a 17-α-hidroxiláz defektusa és a congenitalis adrenalis lipoid hyperplasia tartozik.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Szerző:

Prof. Dr. Ilyés István
egyetemi tanár

DEOEC Gyermekgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Tünetek

A CAH egyes formáinak változatos klinikai tünetei a nemi hormonok termelődésének alakulásával, ennek a két nemben eltérő következményeivel, emellett a mineralokortikoid-termelés fokozódásával vagy csökkenésével, valamint az enzimblokk súlyosságával, annak részleges vagy teljes voltával magyarázhatók. A 21-hidroxiláz defektus esetében jellemző a glükokortikoid-képzés csökkenése, az androgén-képzés következményes fokozódása és esetenként a mineralokortikoid-képzés csökkenése is. A klinikai tünetek változatosak. A leánymagzatok intrauterin masculinisatióját és intersex külső nemi szervek kialakulását a klasszikus 21-hidroxiláz defectus sóvesztő-virilizáló és egyszerű virilizáló formái egyaránt létrehozzák. Mind a két megjelenési formában lányoknál már a születés után feltűnhet a nagyobb clitoris. A kisajkak hiányozhatnak, a nagyajkak scrotum-szerűen összenőhetnek. A külső nemi szervek így cryptorchismusos, hypospadiasisos fiú nemi szerveinek benyomását keltik. Kezelés nélkül (amennyiben nem sóvesztő formáról van szó vagy a sóvesztés nem volt végzetes) a továbbiakban fokozódó maszkulinizálódás következik be: korai pubarche, illetve férfitípusú szőrzet jelenik meg. A termet alacsony marad, a testalkat férfias lesz. Fiúkban a sóvesztő forma esetében a sóvesztés a prezentációs tünet. A nem sóvesztő formában a kóros virilisatió kisdedkortól kezdődően következik be. Pubarche praecox, macrogenitosomia praecox észlelhető. A hosszkor és a csontkor előreszalad, de a növekedés hamarabb történő leállása miatt a végmagasság alacsony lesz. Az esetek mintegy háromnegyede sóvesztő. A sóvesztő szindróma 2-4 hetes korban hányás és perifériás keringési elégtelenség képében jelentkezik. A hyponatraemia kialakulásával párhuzamosan a szérum K-szintjének emelkedése következik be. A sóvesztő krízis életveszélyes állapotot jelenthet. A későn manifesztálódó forma postnatalis virilisatiót okoz, korai pubarche, hirsutismus, cikluszavarok, infertilitas jellemzik. A 11-β-hidroxiláz-defektus jellemzője a csökkent glükokortikoid-képzés és emellett a fokozott androgén és mineralokortikoid hormontermelés. A fokozott androgén-produkció következtében virilisatio, a fokozott dezoxikortikoszteron termelés miatt pedig hypertensio alakul ki. Prezentációs tünetek az átmeneti külső nemi szervek, a korai pubarche és a hirsutismus. A hypertensio később jelentkezik. A 17-α-hidroxiláz-defektusban az enzim aktivitásának csökkenése elégtelen adrenalis és gonadalis androgén- és ösztrogéntermelést okoz, ugyanakkor a dezoxikortikoszteron- és a kortikoszteron-termelés fokozódik. Mindezek következtében a genetikailag fiúkban a súlyos változat női genitalis fenotípust, az enyhe változat átmeneti külső nemi szerveket eredményez. Lányokban az ösztrogénhatás elégtelen. A serdülés nem következik be. Hypertonia és hypokalaemia a gyermekkorban észlelhető. A 3-ß-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-defektusban az enzimaktivitás csökkenése következtében a Δ4-szteroidok csökkent mennyiségben, az Δ5-szteroidok pedig fokozott mennyiségben képződnek mind a mellékvesekéregben, mind a gonadokban. Fiúkban elégtelen, lányokban túlzott az androgén-termelés. Mindkét nemben átmeneti külső nemi szervek észlelhetők. Sóvesztés is kialakulhat. A congenitalis adrenalis lipoid hyperplasia esetében az összes szteroidhormon elégtelen képződése következik be. A kórkép mellékvesekéreg-elégtelenséggel, sóvesztéssel, fiúmagzatban elégtelen masculinisatióval járó igen súlyos állapot. A CAH 21-hidroxiláz-defektus következtében kialakuló egyszerű virilisatiós formájának gyanúját az átmeneti külső nemi szervek észlelése veti fel. Ilyenkor a diagnosztika első feladata a genetikai nem megállapítása. Ha a kariotípus 46,XX, a pseudohermaphroditismus lehetősége, s ennek hátterében a 21-hidroxiláz defektusa merül fel leginkább. (A valódi hermaphroditismus ritka, az anamnézis az anyai androgénhatást kizárja.) Kórjelző, ha a szérum 17-OH-progeszteron koncentrációja emelkedett. Ez a vizsgálat szűrőpapírra levett vérmintából is elvégezhető. A szérum kortizolszintje csökkent, a vizeletben a 17-OHP-metabolitok (pregnantriol) ürítése mutatható ki. A sóvesztésre a jellemző klinikai tünetek, a szérum csökkent Na és emelkedett K értéke hívja fel a figyelmet. A heterozigóták és az enyhe tüneteket mutató betegek azonosításában segíthet a szteroidprofil-vizsgálat, illetve hasznos a mutációanalízis elvégzése. A későn manifesztálódó esetek azonosításában az ACTH stimulációt követő 17-OH-progeszteron meghatározás segíthet. A ritkább 11-β-hidroxiláz-defektus elkülönítésében fontos a hypertensio kimutatása és segíthet a szérum dezoxikortikoszteron (DOC) szintjének vizsgálata. A 17-α-hidroxiláz-defektusban a diagnózist a klinikai kép, az emelkedett DOC- és kortikoszteronszint, valamint a hypertensio észlelése biztosítja. A 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-defektusban a tesztoszteronszint alacsony, a dehidroepiandroszteron- és a 17-OH-pregnenolon-szint emelkedett. A diagnosztikában a 17-OH-pregnenolon/17-OH- 17-α hidroxiláz-defektusban progeszteron arány emelkedése értékes adat. A congenitalis adrenalis lipoid hyperplasiában a diagnózis az összes gonadalis és adrenalis szteroidhormon hiánya alapján állítható fel.

Epidemiológia

A CAH esetek 95-97%-a a 21-hidroxiláz enzim defektusára vezethető vissza. A 11-β hidroxiláz-defektusban szenvedők a CAH esetek 3-4%-át adják, az egyéb enzimdefektusok még ritkábban fordulnak elő. A 21-hidroxiláz-defektus klasszikus eseteinek gyakoriságát 1:14000-re teszik, az enyhe formákét ennek többszörösére becsülik.
Terápia

Gyógyszeres kezelés

A 21-hidroxiláz-defektusban állandó szubsztitúciós kezelés szükséges. A glükokortikoid adása nemcsak hormonpótlást jelent, visszaszorítja az ACTH szekréciót és csökkenti az androgénelválasztást. Hidrokortizon készítmény alkalmazása javasolt, 10-15-20 mg/m2/nap dózisban. A sóvesztő formában szükség van mineralokortikoid készítmény rendszeres adására is. A fludrokortizon javasolt dózisa 0,05-0,1 mg/nap. A sóvesztő krízis intenzív kezelést igényel, a hormonkészítmények i.v. adásával, a folyadék-, elektrolit- és savbázis-háztartás zavarának rendezésével. Stresszhelyzetekben, lázas infekciók esetén a glükokortikoid készítmény adagja megduplázandó. A kezelés helyességét a 17-OH-progeszteron koncentrációjának vizsgálatával, a növekedés és a csontérés követésével, a másodlagos nemi jelek megfigyelésével ellenőrizhetjük. A 21-hidroxiláz-defektus okozta pseudohermaphroditismus femininus esetén a beteget lányként kell felnevelni, hiszen ováriuma, belső női nemi szervei vannak, vaginája normális vagy műtéttel korrigálható. A külső nemi szervek korrekcióját korán kell elkezdeni, a clitorisresectio már 3-6 hónapos korban indokolt. A vaginaplastica a serdülés után végzendő el. A praenatalis diagnosztika és terápia kérdésére a "Pseudohermaphroditismus femininus" tárgyalásakor térünk ki. A 11-β-hidroxiláz-defektus esetében glükokortikoid-kezeléssel a kóros virilisatio megállítható és a hypertonia, valamint a csökkent aldoszterontermelés miatt jelen lévő hypokalaemia is rendezhető. A 17-α-hidroxiláz-defektus esetében glükokortikoid-kezelésre és nemihormonpótlásra van szükség. A 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-defektus eseteiben a kezelést a glükokortikoid-terápia mellett, a nemi hormon és szükség esetén a mineralokortikoid-pótlás jelenti . A congenitalis adrenalis lipoid hyperplasia komplex glükokortikoid-, mineralokortikoid- és nemihormonpótlást igényel.

Prognózis

A CAH 21-hidroxiláz defektusára visszavezethető leggyakoribb formájában a sóvesztő esetekben kialakuló metabolicus zavar esetenként krízisállapotot jelenthet, azonban mióta a 17-OH-P meghatározásán alapuló célzott szűrővizsgálat elérhető, a betegség gyanújának felmerültekor, a mintavételt követően az elektrolitterápia mellett, a glükokortikoid- és mineralokortikoid-szubsztitúció elindítható. Ez a lehetőség a sóvesztő esetek prognózisát lényegesen javította. A későbbiekben folytatott adekvát glükokortikoid- és (szükség esetén) mineralokortikoid-kezelés mellett, a betegek növekedése és serdülése, pszichés fejlődése általában zavartalanul alakul. A gyógyszeres kezelés mellett a jó orvos-beteg kapcsolat és a körültekintő pszichés vezetés megfelelő életminőséget biztosíthat. A 11-β-hidroxiláz, a 17-α-hidroxiláz és a 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzimek defektusában szenvedő betegek prognózisa hasonlóan jónak mondható. A congenitalis adrenalis lipoid hyperplasia nagyon ritka betegség, súlyos hypadrenia jellemzi, gyors felismerés hiányában végzetes lehet.
Kiegészítő információk

Ajánlott irodalom

Ritzén M, Hintz RL. Hypospadiasis/virilisation. In: Hochberg Z (ed). Practical algorithms in pediatric endocrinology. Basel: Karger; 1999. p. 38-9. Sólyom J, Fekete J. A nemi differenciálódás zavarainak molekuláris genetikája és endokrinológiája. Gyermekgyógyászat 1997; 48: 358-64. Sólyom J. Congenitalis adrenalis hyperplasia. In: Leövey A (szerk). A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Budapest: Medicina; 2001. p. 419-29.