Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. okt. 18. szerda Lukács


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Insulinoma
 
Néveredet

1927-ben Wilder írt le elsőként hyperinsulinismus és funkcionáló szigetsejt-tumor között kapcsolatot, 1929-ben Graham operált elsőként szigetsejt-adenomát.
A betegség meghatározása

A pancreas B-sejtek inzulint termelő autonóm, neuroendokrin daganata és ennek következtében kialakuló hypoglycaemiás kórkép.
Etiológia

A leggyakoribb neuroendokrin pancreas tumor, mely a B-sejtekből indul ki. A pancreasban bárhol megjelenhet, nincs jellegzetes lokalizációja. Többnyire (>90%-ban) jóindulatú (ellentétben a pancreas egyéb endokrin tumoraival), és 90%-ban szoliter megjelenésű és igen kis méretű. Multiplex tumor esetén leginkább MEN I. részeként fordulhat elő (4%). Csak ritkán (5-6%-ban) malignus, ezek a májba és a regionalis nyirokcsomókba adnak áttéteket.
Osztályozás, típusok

Pancreaticus eredetű 99%, metastaticus 5-6%, az áttétek főleg a májban és a pancreas körüli nyirokcsomókban vannak. Extrapancreaticus kiindulású (<1%-ban) a gyomorban, a duodenumban, a Meckel-diverticulumban, az epevezetékekben, a cervixben, a tüdőkben és a csepleszben írtak le ectopiás insulinomákat.
Patogenezis, patomechanizmus

A pancreas B-sejtek inzulint és nagyobb arányban proinzulint termelő, 90%-ban benignus adenomája. Míg egészségesekben a proinzulin aránya 5% körüli az inzulinhoz viszonyítva, insulinomában a vérben levő proinzulin a teljes "inzulin-immunreaktivitásnak" akár 80%-át is elérheti. A tumor mérete nem függ össze a tünetek súlyosságával. Szövettanilag nem lehet egyértelműen elkülöníteni a benignus és a malignus pancreas B-sejtes daganatokat, máj-metastasis jelenléte egyértelműen malignitas mellett szól. A malignus tumorok általában nagyobb méretűek (átlagos átmérőjük 6,2 cm), míg a benignus insulinomák átmérője gyakran 1 cm-nél is kisebb. Egyes insulinomák az inzulin és proinzulin mellett egyéb hormonokat is termelhetnek, pl. gasztrint, ACTH-t, glükagont, szomatosztatint, humán koriogonadotropint (hCG-t), vagy 5-hidroxi-indolecetsavat. A tumor által termelt inzulin rövid és gyors szekréciós hullámokban kerülhet a vérkeringésbe, mely a plazma inzulinszint ingadozásához vezethet.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Tünetek

A klinikai képre jellegzetes az ún. Whipple-féle triász: táplálékmegvonás (éhezés), vagy nagyobb fizikai aktivitás által kiváltott hypoglycaemia, a vércukorszint <2,5 mmol/l. Vegetatív tünetek, valamint a neuroglycopenia okozta tünetek. A vegetatív tünetek közé az adrenerg, a reaktív catecholaminaemia okozta palpitatio, tremor és szorongás, valamint a kolinerg szimpatikus postganglionaris neuronokból felszabaduló acetilkolin által kiváltott éhségérzet, hányinger, profúz verejtékezés, szájkörüli zsibbadás és egyéb paraesthesia tartozik. A klinikai képet azonban a neuroglycopenia tünetei (fejfájás, zavartság, gyengeség, a koncentrálóképesség csökkenése, álmosság, hidegrázás, látászavar, kettős látás, szédülés, feledékenység, személyiségváltozás, izomgyengeség, bénulások, ataxia, konvulziók, stupor, kóma) uralják, ezért gyakran igen nehéz a neuropszichiátriai kórképek elkülönítése. Orális vagy i.v. glükózbevitelt követően azonnali klinikai javulás észlelhető. A betegek hamar felismerik, hogy gyakori étkezéssel a tünetek megszüntethetők, ezért a betegek közel 40%-ában elhízást észlelünk.
Általános vizsgálatok

Az insulinoma igen kis mérete miatt képalkotó vizsgálatok csak az organikus, éhezési hypoglycaemia és az insulinoma biokémiai, laboratóriumi igazolása után jöhetnek szóba. Az insulinoma diagnózisának alapvető laboratóriumi módszere a 72 órás éhezési próba, melyet egyértelmű hypoglycaemia (éhezési vércukorszint <2,2 mmol/l) esetén hamarabb félbeszakítunk. 4 óránként történik vérvétel, valamint hypoglycaemia tüneteinek jelentkezésekor. 24 órás éhezés során a betegek 60-65%-ában, 72 óra éhezés alatt 95%-ában hypoglycaemia jelentkezik, a plazma inzulinszintje magas marad (>10 µU/ml), a C-peptid-szint emelkedett (>2,5 ng/ml) (normál esetben <2 ng/ml), a proinzulin aránya az immunreaktív inzulinszinten belül >25% (akár 80-90%-ot is elérhet). A plazma inzulin/glükóz hányados 0,3 fölötti értéke egyértelműen kóros (mikroU/ml; mg/dl). Egészséges, de elhízott, inzulinrezisztens és hyperinsulinaemiás egyénekben a plazma inzulin/glükóz hányados szintén emelkedett lehet, azonban e személyek éheztetési próbája során a vércukorszint a normális tartományban marad és nem csökken le az insulinomára jellemző módon. (ld. diff. dg-t is).
Célzott vizsgálatok

A 72 órás éheztetési teszt mellett elvégzendő - a iatrogén hypoglycaemia lehetősége miatt - a szérum szulfanilurea szintjének meghatározása is. Az éhezési próba elvégzése mellett, a különböző stimulációs tesztek (i.v. tolbutamid, glükagon vagy i.v. kalcium-teszt) elvégzése napjainkban már nem ajánlott, potenciális veszélyességük (elnyújtott és refrakter hypoglycaemia indukálása) miatt. Az inzulin adással végzett C-peptid szuppressziós teszt elvégzésére is ritkán kerül sor. A daganat lokalizálása annak kis mérete (gyakran kisebb 1-2 cm-nél) miatt igen nehéz, a hasi UH- és spirál-CT- vizsgálat gyakran nem vezet egyértelmű eredményhez. A hasi CT szenzitivitása mindössze 24%, a gadolíniummal végzett MR-vizsgálaté 40%. Sikeres preoperatív tumor lokalizálás az insulinomás betegek közel 60%-ánál érhető el. Szelektív arteriográfiával 47%-os diagnosztikai pontosság érhető el, azonban az esetek 5%-ában álpozitív eredményű lehet. Az endoszkópos ultrahangvizsgálat (EUS) segítségével a pancreas insulinomáit újabban 77%-os biztonsággal sikerül lokalizálni. Újabb lehetőség a vena hepatica katéterezésével nyert vérmintákból az inzulinszint meghatározása. Az intraoperatív, nagy felbontású ultrahang vizsgálattal, a transzducert a pancreas felszínéhez érintve az insulinomák >90%-a lokalizálható.

Differenciáldiagnosztika

Az insulinoma felismeréséig a diagnosztikai nehézségek miatt gyakran évek telnek el. A klinikai képet uraló neuroglycopenia tünetei miatt legfontosabb a lehetséges neuropszichiátriai kórképek, valamint az éhezési hypoglycaemia egyéb okainak kizárása. Az éhezési hypoglycaemia lehetséges okai: hormonhiányos állapotok (hypadrenia, hypopituitarismus), májbetegségek (veleszületett enzimdefektusok: glükóz-6-fosfatáz, glikogén-szintetáz, szerzett májbetegségek: cirrhosis, súlyos akut hepatitis, alkoholos májbetegségek), extrapancreaticus tumorok: cervix-tumorok, IGF-II termelő mesenchymalis tumorok, primer hepatocellularis carcinoma, uraemia (a glikoneogenezis szubsztrátja hiányzik), glycogenosisok, nesidioblastosis újszülöttkorban igen ritkán a -sejtek hyperplasiája észlelhető, a szulfanilurea-receptorok mutációjával, autoimmun hypoglycaemia: autoantitestek reakciója az inzulinnal vagy az inzulinreceptorral (Japánban gyakoribb, mint Európában). Súlyos neuroglycopeniát okozhat, immunszuppresszív kezelést igényelhet. Hypoglycaemia factitia: inzulin vagy szulfanilurea bevitele tévedésből, suicid szándékkal, vagy bűnügyi okokból. Ennek kizárása alapvetően fontos. Az exogén inzulinbevitelre utal a hypoglycaemia mellett észlelt magas plazma-inzulin-szint és alacsony C-peptid szint (ilyenkor az inzulin/C-peptid hányados >1). Szulfanilurea bevitele esetén az inzulinszint mellett a C-peptid szint is magas, gyakran a szulfanilurea szérumszintjének toxikológiai meghatározására is szükség van. Az érintettek gyakran az egészségügyben dolgoznak, vagy cukorbeteg hozzátartozóik vannak.
Szövődmények

A visszatérő hypoglycaemiák gyakran mentalis leépüléshez vezetnek, a neuroglycopenia súlyos esetben halálos lehet.
Társuló betegségek

Az insulinoma esetek 4%-ában észlelhető MEN I. szindróma végett prolaktin-, parathormon- és gasztrin-szint meghatározása javasolt. A visszatérő hypoglycaemiák okozta bőséges étkezések az esetek 40%-ában jelentős elhízáshoz vezetnek.
Epidemiológia

Az insulinoma a leggyakoribb pancreas endokrin tumor (a szigetsejt tumorok 50%-a tartozik ide). Amerikai Egyesült Államokbeli adatok szerint incidenciája 1 eset/250.000/év, vagy 1-4 eset 1 millió emberre vonatkoztatva.
Terápia

Életmód, Diéta, Prevenció

Az éhezési hypoglycaemia kivédésére gyakori (napi 6-7-szeri) kis étkezések, lassan felszívódó szénhidrátokat és keményítőt tartalmazó ételek fogyasztása javasolt (napközben 2-3 óránként).
Gyógyszeres kezelés

Amennyiben a műtét nem hoz teljes gyógyulást diazoxid vagy octreotid adása indokolt. A diazoxid az alfa-adrenerg receptorok stimulálása révén gátolja az inzulin szekrécióját a B-sejtekben, valamint a glikogenolízis fokozása révén is emeli a vércukorszintet. A betegek 50-60%-ában hatásos, a műtétet előkészítő és hosszú távú kezelésre egyaránt. Verapamil, propranolol, phenytoin adásával történtek próbálkozások- egyértelmű siker nélkül. A szomatosztatin-analóg octreotid az esetek 50%-ában enyhítheti a tüneteket, csökkentve a plazmainzulin-szintet. Metasztázisok esetén streptozotocin+doxorubicin vagy 5-fluorouracil (5-FU) adása jön leginkább szóba. A streptozotocin önmagában 20%-ban, 5-FU-val kombinációban adva 33%-ban eredményezett komplett remissziót.
Műtéti kezelés

Sikeres lokalizáció esetén műtét végzése indokolt, preoperatív előkészítéssel (hypoglycaemia veszélye!). A pancreas felszínéhez közel fekvő tumorok, valamint szoliter megjelenés esetén enucleatio végezhető. Nagyméretű, a pancreas állományában mélyebben elhelyezkedő, vagy multiplex adenomák esetén subtotalis pancreatectomia végzendő. A műtét napján diazoxid preoperatív adása csökkenti a hypoglycaemia veszélyét (azonban a betegek 5-10%-a nem reagál diazoxidra), ezért szoros vércukor monitorozás (és i.v. glükóz bevitele) szükséges műtét közben. Magas mortalitása miatt a totál pancreatectomia kerülendő.
A kezelés komplikációi

A posztoperatív mortalitás 7,7-14% közötti, melyet nagyrészt a pancreas-resectio lokális szövődményeként kialakuló pancreasfistula-képződés magyaráz, de pseudocysták, abscessusok, pleuralis folyadékgyülem, lokális vérzés, ileus, pancreatitis is jelentkezhet a pancreas-műtét kapcsán. A diazoxid mellékhatásaként nátrium- és vízretenció, oedema, hányinger, hirsutismus jelentkezhet. Ezek csökkentésére és a diazoxid vércukoremelő hatásának fokozása céljából hydrochlorothiazid diureticumot adunk kiegészítésként.
Speciális forma kezelése

MEN I. szindróma részeként súlyos hypercalcaemiát okozó mellékpajzsmirigy adenoma műtétének meg kell előznie az insulinoma miatti pancreas-műtétet.
A relapszus gyakorisága, terápiás lehetőségek

Az insulinomák közel 90-95%-a benignus adenoma, melynek komplett resectiója után 5,4%-ban észlelték 4-17 éves nyomonkövetés során a benignus insulinomák kiújulását. Ekkor ugyanaz a diagnosztikai kivizsgálás és terápiás megközelítés szükséges, mint az első betegség során.

Terápiás célkitűzés

Mivel a betegek 90%-a műtéttel meggyógyítható, törekedni kell a teljes sebészi eltávolításra, preoperatív diazoxid előkészítés, gondos perioperatív vércukorszint monitorozás mellett.
A terápia sikertelenségének lehetséges okai

A diazoxid és az octreotid egyaránt csak a szövettanilag típusos szekréciós granulumokkal rendelkező insulinomákban hatásos, azonban az agranularis tumorok esetén hatástalanok (ez az insulinomák közel 50%-a). Az egyéb pancreas endokrin tumoroktól eltérően az octreotid kevéssé hatásos insulinomában, ui. az adenoma kevés szomatosztatin-receptort tartalmaz.
Prognózis

Benignus adenoma teljes műtéti eltávolítása után a prognózis kitűnő. Máj-metastasisok megléte esetén az átlagos túlélés 16-26 hónap közötti.
Követés, gondozás

Az insulinoma műtéte után 2-3 napig tartósan magas vércukorszintet lehet észlelni, az inzulinreceptorok krónikus down-regulációja miatt, ezért a műtét utáni néhány napban 16 mmol/l fölötti vércukorszintek esetén napi 4-5-ször kis dózisú subcutan inzulin adására lehet szükség, átmenetileg. Nagyobb pancreasresectiók esetén a műtét után diabetes mellitus alakulhat ki, melynek rendszeres kezelése és gondozása indokolt.
Kiegészítő információk

Szakterületi specificitás

Gasztroenterológus, endokrinológus, radiológus és pancreas sebészetben járatos tapasztalt sebész összehangolt munkájára van szükség, de gyakran indokolt neurológus vagy pszichiáter segítsége is a domináló neuropszichiátriai tünetek miatt. Szulfanilurea fogyasztás okozta iatrogén hypoglycaemia kizárására toxikológiai vizsgálatra is szükség lehet. A műtét alatt az aneszteziológusnak fel kell készülnie a vércukorszint ingadozásaira, a hypoglycaemia gyors rendezése igen fontos.
Nemhez kötött jellegzettességek

A betegek 60%-a nő, 40%-a férfi.
Életkorhoz kötött jellegzettességek

Alapvetően a felnőttkorban előforduló kórkép, mely 40-50 éves kor fölött szokott jelentkezni, bár a MEN I. szindróma részeként kialakuló insulinoma 20-30 éves kor körül a leggyakoribb.
A gépjárművezetésre vonatkozó írányelvek

Diabetológiában a visszatérő és súlyos hypoglycaemiákra alkalmazott törvényi előírások betartása kötelező.
A betegtájékoztatás alapelvei

Mind a betegnek, mind az őt körülvevő családtagoknak, munkatársaknak ismerniük kell a hypoglycaemia lehetséges tüneteit és cukorfogyasztásra, vagy tudatzavar esetén Glucagon injekcióra szükség lehet (hasonlóan a cukorbetegekhez).
Ajánlott irodalom

Metz CD, Jensen RT. Endocrine tumors of the pancreas. In: Haubrich WS, Schaffner F(eds). Bockus Gastroenterology. Saunders Co.; 1995.; Jensen RT. Pancreatic endocrine tumors: recent advances. Ann. Oncol. 1999; 10:170-176(Abs).; Arnold R, Simon B, Wied M. Treatment of neuroendocrine GEP tumours with somatostatin analogues: a review. Digestion 2000; 62:84-91(Abs).