Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. dec. 15. péntek Valér


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Endocrin eredetű hypertoniák
 
Egyéb megnevezés

Szekunder (endokrin) hypertoniák.
A betegség meghatározása

Hypertonia, azaz magas vérnyomás fennállásáról beszélünk akkor, ha nyugalomban a systolés vérnyomásérték meghaladja a 139 Hgmm-t és/vagy a diastolés érték a 89 Hgmm-t. Amennyiben az igazolt magas vérnyomás hátterében egyértelműen meghatározható betegség áll, legyen az akár géndefektus, vagy valamely szerv strukturális, és/vagy funkcionális eltérése, szekunder hypertoniáról beszélünk. Endokrin eredetű hypertonia hátterében valamely endokrin szerv megbetegedése, endokrin kórkép fennállása igazolható. A hypertoniát eredményező gyakoribb endokrin betegségeket illetően utalunk a megfelelő fejezetekre. A primer reninismusról (1.), a látszólagos mineralokortikoid-túlsúlyról (AME), valamint az ehhez kapcsolódó édesgyökér-okozta hypertoniáról (2.), az I-es típusú familiáris hyperaldosteronismusról (FAH I) (3.), és a hyperaldosteronismust utánzó Liddle-szindrómáról (4.) szólunk részletesebben. A primer reninismust kivéve a többi három kórkép mind monogénes eredetű hypertonia formák. Mind a négy kórképre jellemző, hogy a hypertonia kialakulása a só- és vízháztartás szabályozásának primer (Liddle-szindróma), vagy szekunder zavarára (primer reninismus, AME, FAH I) vezethető vissza.
Etiológia

Primer reninismust renintermelő tumorok okoznak. Genetikai defektusokon alapuló megbetegedések, de határozott hormonális eltéréseket is eredményeznek a Liddle-szindróma, a látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (apparent mineralocorticoid excess), és az I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus.
Patogenezis, patomechanizmus

Primer reninismus: A keringésben jelenlévő aktív renin főként a veséből ered, a juxtaglomerularis apparátus (JGA) sejtjei termelik, proteolyticus aktiválódást követően alakul ki preprorenin-, majd proreninből. Primer reninismust okoz típusosan a JGA-sejtek tumora, és az ún. Zimmermann-pericytákból kifejlődő haemangiopericytoma. A JGA sejtjein kívül a vesében renint termelhetnek nephroblastoma-sejtek (Wilms-tumor), és egyéb veserákok sejtjei is. Renintermelő extrarenalis tumorok is ismertek, a tüdő, a máj, az urogenitalis traktus, az orbita és a pancreas bizonyos daganatai esetében. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly – apparent mineralocorticoid excess (AME): A glükokortikoid hormonok mineralokortikoid aktivitását a 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11b-HSD) enzimek szabályozzák. Az enzimnek két izoformja létezik, 11b-HSD1 és 11b-HSD2. A 11b-HSD1 NADP-dependens, reduktáz aktivitású enzim, melyet számos szervünkben kimutattak, de AME-ben szenvedő betegek esetében mutációt nem igazoltak eddig az enzimet kódoló génben. A 11b-HSD2 nagy affinitású NAD-dependens enzim, mely elsősorban dehidrogenáz aktivitású és nagyon alacsony kortizol-koncentrációk mellett már aktív, génje – HSD11B2 –, a 16-os kromoszómán található (16q22). Eddig az AME-ben szenvedő betegek HSD11B2 génjének mintegy 18 mutációját írták le. Az enzim a Na+-transzportot lebonyolító mineralokortikoid-hatásra érzékeny epitheliumokban, vagyis a vesében, különösen a distalis- és gyűjtőcsatornákban, a rectum- és sigma nyálkahártyájában, a nyálmirigyekben van legnagyobb mennyiségben jelen, továbbá kimutatható a női nemi szervekben, így az ovariumban, uterusban és a placentában is (lsd. később). A kortizol és az aldoszteron közel azonos affinitású a mineralokortikoid-receptor (MR) iránt, azonban fiziológiás körülmények között a 11b-HSD2 enzim működésének eredményeképpen a kortizol gyorsan átalakul a MR iránt inaktív metabolitjává, kortizonná. A HSD11B2 gén autoszómális recesszíven öröklődő homozigóta mutációja hiányzó, vagy erősen csökkent 11b-HSD2 enzimaktivitást eredményez, melynek következtében nem metabolizálódik a kortizol kortizonná és a mineralokortikoid-receptorhoz kapcsolódva az aldoszteron hatásait produkálja (AME 1-es típus). A csökkent enzimműködés a vizelettel ürített kortizol/kortizon bomlástermékek jól kimutatható eltéréseihez is vezet, jelentősen megnő a vizelet tetrahidrokortizol (THF) + allo-tetrahidrokortizol (alloTHF) tetrahidrokortizonhoz (THE) viszonyított aránya. A 11b-HSD2 exogén gátlója az édesgyökér (Glycyrrhiza gabra) bizonyos anyagai, pl. a glycyrrhetinsav, továbbá ennek hemiszukcinát származéka, mely a korábban a fekélybetegség kezelésére használt carbenoxolon hatóanyaga. Ezek nagy mennyiségben történő fogyasztása is a látszólagos mineralokortikoid-túlsúly klinikai tünetegyütteséhez vezethet. Ulick és mtsai. egy, az előzőekben ismertetettől némileg eltérő AME-t írtak le, melyben a vizelettel ürített THF és alloTHF mennyisége kevésbé volt emelkedett, mint az AME 1-ben. A szindrómát 2-es típusú AME-nek nevezték el és újabban a HSD11B2 gén R279C pontmutációját feltételezik a betegség hátterében. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Korábbi egyéb megnevezések: Glükokortikoiddal gyógyítható („remediable”) aldosteronismus (GRA), dexamethason szuppresszibilis hyperaldosteronismus. Sutherland 1966-ban egy 41 éves kanadai férfi és 16 éves fia esetét ismertette, akik hypertoniája és hypokalaemiája normalizálható volt 2 mg/nap dózisban alkalmazott dexamethasonnal. A későbbiekben igazolható volt, hogy a betegség autoszómális domináns öröklődésű és egy „hibrid” (vagy „kiméra”) gén jelenlétének a következménye. A kortizol- és aldoszteron-szintézisért felelős enzimek közül a 11b-hidroxiláz a 11-deoxikortizol kortizollá történő alakulását katalizálja a zona fasciculatában, az aldoszteron-szintáz a kortikoszteron-aldoszteron átalakulást katalizálja a zona glomerulosában. A két enzimet a 8-as kromoszómán (8q22) egymás mellett elhelyezkedő két gén, a CYP11B1 és a CYP11B2 kódolja. A két gén több mint 95%-ban homológ, azonban a regulatorikus 5'-szekvenciájuk eltérő, ebből adódóan a 11b-hidroxiláz aktivitás ACTH által szabályozott, míg az aldoszteron-szintáz aktivitás renin/angiotenzin II reguláció alatt áll. Meiózis során a két gén egyenlőtlen kereszteződéséből keletkezik az a bizonyos hibrid gén, amelyik a CYP11B1 gén proximalis regulatorikus szakaszát és a CYP11B2 gén distalis, az aldoszteron-szintáz termelésért felelős szakaszát egyaránt tartalmazza, így ennek működése ACTH által regulált aldoszterontermeléshez vezet a zona fasciculatában. A hibrid gén jelenléte mellett azonban az érintett személyekben a fenotipikus expresszió széles határok közt változhat. Liddle-szindróma: Liddle és mtsai. 1963-ban ismertették egy 16 éves lány esetét, akinél perzisztáló hypertoniát és hypokalaemiás alkalosist észleltek, ami a primer aldosteronismus gyanúját keltette, azonban a bazális aldoszteronszekréció alacsony volt és más mineralokortikoid aktivitású hormon fokozott termelése is kizárható volt. A betegben a vizelettel rendkívül alacsony mennyiségben ürült Na+, mivel a vese a szokásosnál jóval nagyobb mennyiségben reabszorbeálta azt, mégpedig egy mineralokortikoid hatástól független mechanizmus révén. A sóretenció, a következményes volumenexpanzióval hypertensióhoz vezetett. Triamteren adására, mely a vese gyűjtőcsatornáiban közvetlenül gátolja a Na+-csatorna működését, a vizelettel ürített Na+-mennyiség viszont megnőtt, a K+-ürítés csökkent, majd a triamterent alacsony sótartalmú diétával kombinálva a hypertensio is szűnt. Ugyanennél a páciensnél 30 évvel később ismeretlen okból veseelégtelenség fejlődött ki és sikeres cadaver vese transzplantáción esett át. A vesetranszplantációval a beteg korábbi kóros eltérései is mind normalizálódtak, megerősítve, hogy a Liddle-szindrómára jellemző defektusok a vese intrinsic tubularis működészavarának következményei, melyek a distalis nephron-szakasz primeren fokozott Na+-reabszorpciója folytán alakulnak ki. Megállapítható volt, hogy a kórkép örökletes, az öröklésmenet autoszómális domináns. Az epithelialis Na+-csatorna (ENaC) struktúrája felderítésével vált lehetségessé a fokozott Na+-reabszorpció kialakulásának megértése. Az ENaC három alegységből – a, b, g – áll, mindhárom alegység jelenléte szükséges a csatorna pórusa képzéséhez, a b- és g-alegységek pedig a csatorna aktivitását is szabályozzák. A Liddle-szindrómás betegekben eddig feltárt mutációk mind a b-, vagy g-alegység karboxiterminális prolinban gazdag cytoplasmaticus régióját érintik (korai stop kodon, frame-shift, missense mutáció), ami ezen fehérjealegységek terminális aminosavszakaszának elvesztését, vagy a prolinban gazdag aminosavszekvencia megváltozását eredményezi és ez a csatornaműködés következményes aktivitásnövekedésével jár. A mutáns b- és g-ENaC-gének a 16-os kromoszómára (16p13) lokalizálhatók. A prolingazdag szakasz (PY motif) fehérje-fehérje interakciót tesz lehetővé. A PY motif elvesztése, vagy az aminosavszekvencia megváltozása lehetetlenné teszi, hogy egy bizonyos regulatorikus fehérje (Nedd4 protein) az ENaC-alegységek ezen intracytoplasmaticus szakaszához kapcsolódjon. A Nedd4 protein a vese gyűjtőcsatornáiban expresszálódik, ugyanott, ahol az ENaC. Ez a fehérje a különböző membránkomponenseket a degradációjukat végző fehérjéhez kapcsolva, azok endocytosisában működik közre, hatására a csatorna degradációja, következményesen a membrán ENaC-denzitás csökkenése következik be. A fokozott aktivitás tehát a csökkent csatornadegradáció, ill. nagyobb csatornasűrűség következménye, ami fokozott Na-reabszorpciót, volumenexpanziót, hypertensiót, másodlagosan hypokalaemiát és metabolicus alkalosist eredményez.
Endokrinológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Leövey András
Professor Emeritus
DEOEC I. sz. Belgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Panaszok, anamnézis

Primer reninismus: Többnyire fiatalkorban fellépő, esetenként malignus hypertonia okozta panaszok és tünetek, valamint a fokozott reninszint okozta szekunder hyperaldosteronismussal járó hypokalaemia okozta gyengeség, fáradtság izomgörcsök jellemzik. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Az érintett családokban jellemző az endogámia, a vérrokonok közötti házasság. Az érintettek alacsony súllyal születnek, visszamaradnak a növekedésben, kora gyermekkorban súlyos hypertonia fejlődik ki, jellemző a polydipsia, polyuria. Már fiatalkorban hypertenzív retinopathia és cardiomegalia alakul ki. 4 esetben 15 éves kor előtt exitus következett be a hypertensio és hypokalaemia szövődményei miatt. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): A fenotipikus expresszióban mutatkozó különbségek miatt a tünetekben is jelentős eltérések vannak mind az érintett családok között, mind azonos családon belül a családtagok között. A magas vérnyomás jellemzően az élet első két évtizedében manifesztálódik, súlyos hypertensio alakulhat ki, jellemző az agyvérzés okozta halálozás. A primer aldosteronismus egyéb formáival szemben a FHA I-ben a hypokalaemia nem annyira kifejezett, így a szérum káliumszint vizsgálata kevéssé szenzitív szűrővizsgálati módszer. Liddle-szindróma: Az anamnézisben családi halmozódásra derülhet fény, bár a kórkép ritka. Jellemző a hypertonia tizenéves korban, vagy még hamarabbi jelentkezése. Korai halálozás gyakori, ami stroke, vagy szívelégtelenség következménye. Dialízis-szükséglettel járó veseelégtelenség is kialakulhat. A fenotipikus expresszió mértékében észlelt eltérések miatt a hypokalaemia, alkalosis és a következményes izomgyengeség változó intenzitással jelentkezik az érintettekben.
Tünetek

Primer reninismus: Szomjúság, polyuria, pollakisuria, izomgyengeség, görcsök, valamint a hypertonia általános tünetei, gyakran célszervkárosodás jeleivel, szemfenéki érelváltozásokkal, balkamra-hypertrophiával. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): A fentiekben ismertetett növekedésben történő visszamaradáson, polydipsián, polyurián és a hypertensio okozta panaszokon kívül a hypokalaemia okozta gyengeséget, fáradékonyságot, izomgörcsöket emelhetjük ki. Kialakulhat nephrocalcinosis, veseelégtelenség. A hypercalciuria mechanizmusa nem tisztázott. A központi idegrendszeri érintettség megnyilvánulhat a szellemi fejlődés visszamaradásában, különböző EEG-abnormalitásokban, görcsrohammal járó állapotokban és akár generalizált cerebralis diszfunkcióban. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Hypertonia, hypokalaemia, mely nem biztos, hogy jelen van, vagy kevésbé kifejezett, a hyperaldosteronismus mértékétől függően hypokalaemiás alkalosis fejlődik ki, ami izomgyengeséghez, izomgörcsök kialakulásához vezethet, jellemző lehet a polydipsia, polyuria és nycturia. Hagyományos antihypertenzív szerekkel a vérnyomás nem kontrollálható megfelelően, dexamethasonra, prednisolonra viszont jól csökken. Liddle-szindróma: Hypertonia tünetei, valamint izomgyengeség a hypokalaemia és alkalosis következtében. A genetikai háttér különböző fenotipikus expressziója következtében a panaszok és tünetek némelyike vagy többsége hiányozhat, esetleg csak a laboratóriumi vizsgálat (alacsony aldoszteronszint és aldoszteron/kálium arány) jelzi a kórkép fennállását.
Általános vizsgálatok

Primer reninismus: Az EKG, mellkas-rtg. és echocardiographiás vizsgálat fényt deríthet a balkamra-hypertrophiára. A szemfenéki kép hypertonia okozta retinopathiát jelez (II-IV. std.). A hypokalaemia és hypertonia együttes fennállása már hyperaldosteronismusra hívja fel a figyelmet, de itt a reninszint is emelkedett. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Az EKG, a mellkas-rtg. és az echocardiographia balkamra-hypertrophiát jelez, a funduskép hypertenzív retinopathiát. A hasi UH-n nephrocalcinosis jeleit fedezhetik fel. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Az általános vizsgálatok a primer aldosteronismusra jellemzők, de a hypokalaemia nem biztos, hogy jelen van, ill. nem kifejezett. Az egyéb vizsgálatok (EKG, fundusvizsgálat, echocardiographia) a hypertonia szervi szövődményeire utalhatnak: balkamra-hypertrophiát, hypertenzív retinopathiát jelezhetnek. Liddle-szindróma: Klasszikus esetben hypertonia áll fenn hypokalaemia és metabolicus alkalosis mellett. Az általános vizsgálatok, a hypertonia okozta célszervkárosodások következményeit mutathatják (funduskép, echocardiographia).
Célzott vizsgálatok

Primer reninismus: A diagnózis a jelentős hyperreninaemia és hyperaldosteronismus jelenlétén alapul, az arteria renalis stenosis kizárása mellett (angiographiával). Jellemző laboratóriumi eltérés a hypokalaemia, metabolicus alkalosis, mely a szekunder hyperaldosteronismus következménye. Esetenként mérsékelt hyponatraemia is előfordul (Na+<138 mmol/l), amit a fokozott nyomás okozta Na+-vesztés magyaráz. Magas aldoszteronszint mellett a plazmarenin-aktivitás (PRA) is magas, esetenként extrém magas. Mivel ezen tumorok több prorenint, ill. abnormálisan hasított prorenin-alakokat, éretlen reninmolekulákat is termelhetnek (elsősorban az ectopiás tumorok), ezért a prorenin/renin arány emelkedett. A tumorlokalizáció hasi UH, továbbá -CT esetleg -MR vizsgálattal javasolt, ritkábban válhat szükségessé szelektív és szegmentális vena renalis katéterezéssel meghatározott reninszint-mérés. Csak kissé emelkedett v. renalis reninszint magyarázata lehet a vese felszínéhez közeli tumorelhelyezkedés, ilyen esetben ugyanis a vénás vér a pericapsularis vénák felé áramlik, nem a v. renalis felé. Szelektív renalis arteriographia kis avascularis zónát mutathat a tumornak megfelelően. Fontos, hogy ilyenkor RAO és LAO felvételek is készüljenek a vese elülső, vagy hátsó felszínén elhelyezkedő tumorok vizualizálására. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Jellemző laboratóriumi eltérések: hypokalaemia, metabolicus alkalosis, hypoaldosteronaemia, csökkent plazmarenin-aktivitás. A vizelet THF + alloTHF/THE aránya emelkedett, az arány fiziológiás körülmények között 1. Másik biokémiai jellegzetesség az alacsony kortizolszekréciós ráta normális szérumkortizol-koncentráció mellett, mely a kortizol kifejezetten megnyúlt féléletidejéből adódik. Jellemző, hogy dexamethason hatására (ACTH szuppresszió) a hypokalaemia és a vérnyomás normalizálódik. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Dexamethason szuppresszió hatására (0,5 mg 6 óránként 4 napon keresztül) az ACTH-stimuláció elnyomásával a plazmaaldoszteron-szint jelentősen csökken, csökken a vérnyomás, megnő a diuresis, a natriuresis, a szérumkálium-szint normalizálódik. Ezt követően a PRA is növekszik, mivel a renin-angiotenzin rendszer is felszabadul a krónikusan szupprimált állapotából, így az aldoszteron-szintáz gén "vad" típusa is expresszálódhat a növekvő keringő angiotenzin II-szint stimulációjának hatására, ezáltal a normális reguláció helyreállásával később az aldoszteronszint is növekedésnek indul. Biztos diagnózist a hibrid gén jelenlétének kimutatása nyújt southern blot, vagy long PCR technikával, mely egyetlen vérmintából lehetséges, arra felkészült genetikai laboratóriumban. Liddle-szindróma: Szérum K+-szint meghatározás, Astrup vizsgálat, de a normokalaemia és a metabolicus alkalosis hiánya nem zárja ki a Liddle-szindróma fennállását. Alacsony plazmaaldoszteron- és renin-szint, mely sószegény diétával, vagy a szérum K+-szint korrekciójával sem stimulálható. A vizelettel kevés Na+ ürül, spironolacton sem a Na+-ürítést, sem a hypokalaemiát nem befolyásolja. Triamteren, vagy amilorid hatására a Na+-ürítés fokozódik. A krónikusan szupprimált reninaktivitás jelzője, hogy vesebiopsiás mintában a juxtaglomerularis apparátus atrophiája figyelhető meg. Genetikai vizsgálattal a 16-os kromoszóma (16p13) mutációi igazolhatók.

Differenciáldiagnosztika

Primer reninismus: Renovascularis hypertonia. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Primer aldosteronismus, FHA I, Liddle-szindróma. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Elsősorban a primer aldosteronismus egyéb formáitól (aldoszterontermelő adenoma, cc., bilateralis idiopathiás hyperplasia), valamint a glükokortikoiddal nem gyógyítható ún. II-es típusú familiáris hyperaldosteronismustól (FHA II) kell elkülöníteni. Az FHA II-t 1991-ben írták le a primer aldosteronismus familiáris előfordulásának olyan esetei kapcsán, mely glükokortikoidra nem reagált, sebészi kezelése (unilateralis adrenalectomia) azonban gyógyulást, vagy jelentős javulás következett be. Az eltávolított szövetminták hisztológiai vizsgálata adenomát, vagy hyperplasiát igazolt. Az öröklésmenet az esetek egy részében autoszómális domináns volt, máskor az öröklésmenet típusa nem volt meghatározható a kis esetszám miatt. A genetikai háttér tisztázására folytatott vizsgálatok eddig a legnagyobb valószínűséggel a 7-es kromoszóma 7p22 régióját találták az FHA II-vel kapcsolatba hozhatónak. Liddle-szindróma: A primer aldosteronismusok különböző formái, az alacsony aldoszteron- és reninszint alapján kizárhatók. AME-ben a mineralokortikoid hatásokat az enzimatikusan nem inaktivált kortizol okozza, de míg az AME spironolactonra jól reagál, a Liddle-szindróma egyáltalán nem.
Szövődmények

Primer reninismus: Ectopiás renintermelő tumor esetén, mely gyakran malignus, az adott szerv tumorának (tüdő, pancreas, ovarium, stb.) megfelelő következmények, egyebekben a gyakran malignus hypertonia okozta célszervkárosodások. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Nephrocalcinosis, veseelégtelenség, központi idegrendszeri tünetek, alacsony születési súly, növekedési zavar, retinopathia, balkamra-hypertrophia. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): A hypertoniához társuló célszervkárosodások mellett, a magas aldoszteronszint vérnyomásemelő hatásán túlmenően is cardialis hypertrophiához és fibrosishoz vezet. A hagyományos vérnyomáscsökkentőkkel nem védhetők ki az aldoszteron-mediált káros cardialis hatások, csak úgy, ha egyidejűleg az aldoszteron-túlprodukciót is kiiktatjuk, vagy az aldoszteronhatást antagonizáljuk. Liddle-szindróma: A hypertonia korai halálhoz vezethet agyi vascularis történés, stroke, vagy szívelégtelenség következtében. Kialakulhat veseelégtelenség, ami dialízist, vagy vesetranszplantációt tehet szükségessé, melyet követően viszont az állapot meggyógyul.
Társuló betegségek

Primer reninismus: Ectopiás renintermelő tumor esetén, az adott szerv daganatos betegsége. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Az AME-ben szenvedő betegek jellemzően alacsony súllyal születnek. Ezt a placenta 11b-HSD2 aktivitás hiányával magyarázzák, ennek következtében a foetus fokozott transplacentalis kortizolhatásnak van kitéve, ami gátolja a foetus növekedését. Humán vizsgálatok tanúsága szerint az alacsony születési súly a felnőttkorban kifejlődő magas vérnyomás egyik rizikófaktora. Feltételezik, hogy a placentalis 11b-HSD2 enzim enyhe aktivitáscsökkenése prediszponál az alacsony születési súly és a felnőttkori hypertonia kialakulására. Essentialis hypertoniások körében végzett újabb vizsgálatok megnyúlt kortizol plazma féléletidőt, a vizelettel ürített kortizolmetabolitok arányának növekedését, glükokortikoidokra fokozott vasoconstrictor választ igazoltak. Összefüggést találtak egy HSD11B2 gén közeli polimorf microsatellit marker és a csökkent 11b-HSD2 aktivitás között só-szenzitív állapotokban. Mindez felvetette a 11b-HSD2 aktivitás és a sóterhelésre fellépő fokozott vérnyomásválasz, továbbá a sószenzitivitás és az alcsony reninszinttel járó volumenexpandált essentialis hypertonia összefüggését. Az egyéb társuló betegségek a nephrocalcinosis, esetleg veseelégtelenség, a szellemi fejlődés elmaradása és egyéb központi idegrendszeri szövődmények (görcsroham, generalizált cerebralis diszfunkció).
Epidemiológia

Magyarországon a felnőtt lakosság kb. 20%-a hypertoniás. A szekunder hypertoniák aránya nem szelektált hypertoniás populáción belül kb. 5-10%-ra tehető, függ a vizsgált populációtól és attól, hogy milyen kiterjedt a szekunder hypertoniák felismerését szolgáló kivizsgálás, így speciális centrumokban ez az arány elérheti akár a 35%-ot is. A szekunder hypertoniákon belül a legnagyobb arányt a renalis (renoparenchymás és renovasculáris) eredetű hypertoniák alkotják. Endokrin eredet a magas vérnyomású betegek kevesebb, mint 2%-ában igazolható. A gyakoribb endokrin eredetű hypertoniák prevalenciája: primer aldosteronismus 0,1-0,3% (ez egyes centrumokban akár 3-32% is lehet!), Cushing-szindróma kevesebb mint 0,1-0,2%, phaeochromocytoma 0,1-0,2%, acromegalia, ill. hyperparathyreosis 0.1-0.2 %, hyperthyreosis, vagy hypothyreosis az esetek kevesebb, mint 0,1%-ában igazolható. A primer reninismus (reninszekretáló tumor) extrém ritkaság: egy 1994-ben megjelent összefoglaló szerint addig a világon 41 esetet közöltek. Hasonlóan igen ritka a Liddle-szindróma is. Irodalmi ritkaságnak számító kórkép a glükokortikoid szuppresszibilis aldosteronismus – más néven familiáris hyperaldosteronismus 1. típus – (az 1990-es évekig kevesebb, mint 100 eset), valamint a 11-b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz defektuson alapuló látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (kb. 60 eset az elmúlt 20 évben).
Terápia

Életmód, Diéta, Prevenció

Mindegyik kórképben ajánlható a sószegény diéta. AME-ben kerülendők az édesgyökér-kivonatokat tartalmazó édességek, cukorkák, valamint a carbenoxolon hatóanyagtartalmú gyógyszerek, de ezek használata már amúgy is háttérbe szorult a fekélybetegség kezelésében.
Gyógyszeres kezelés

Primer reninismus: Ha a tumor műtéti eltávolítása nem lehetséges, a hypertonia gyógyszeres kezelése szükséges elsősorban ACE-inhibitorokkal, vagy angiotensin-II-receptorblokkolókkal, esetleg Ca-antagonistával. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Spironolacton az elsőként választandó szer, emellett alkalmazható amilorid, atenolol, ACE-inhibitor. Thiazid diuretikum kombinálása ajánlott, amennyiben nephrocalcinosis is fennáll, ill. használatukkal a szükséges spironolacton dózisa csökkenthető, ezáltal az antiandrogén mellékhatások (pl. gynaecomastia) mérsékelhetők. Glükokortikoidok adása kerülendő, mivel azok a tüneteket súlyosbítják. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Kortikoszteroid-kezelés azon lehetséges legkisebb dózisban, mely a normotenzió fenntartásához és az LVH megelőzéséhez szükséges. A hagyományos 0,5-2,0 mg dexamethason dózissal szemben 0,125-0,25 mg, prednisolonból 2,5-5 mg is elegendő lehet. Az LVH kialakulását periodikus echocardiographiás vizsgálatokkal indokolt követni, mivel az alacsonyabb dózisban alkalmazott kortikoszteroid-kezelés nem szupprimálja teljesen a hibrid gén expressziót és az aldoszteron közvetlenül, a vérnyomásemelő hatásán túlmenően is myocardium hypertrophiához, fibrosishoz vezet. A glükokortikoid okozta mellékhatások is szoros monitorozást igényelnek, pl. a glükokortikoid indukálta osteoporosis kialakulását 1-2 évente végzett DEXA-vizsgálattal indokolt nyomon követni. A kortikoszteroid kezelés alternatívájaként aldoszteron-antagonista spironolacton, ill. amilorid alkalmazása is szóbajön. Amilorid a választandó kezelés gyermekekben, akiknél a glükokortikoidok és a spironolacton növekedést gátló, ill. antiandrogén tulajdonsága kerülendő. Liddle-szindróma: Triamteren, vagy amilorid a választandó szer, sószegény diétával kombinálva a magas vérnyomás is normalizálódik.
Műtéti kezelés

Primer reninismus: A JGA sejtjeiből kiinduló tumor kimetszése, konzervatív, vesemegtartó műtét gyakran lehetséges, mivel ezek általában a vese felszínéhez közeliek. Nephrectomia többnyire nem szükséges, mivel a tumorok benignusak, malignus transzformációt az eddig közölt esetekben nem írtak le. A sebészi eltávolítást követően a vérnyomás rövid időn belül normalizálódik és a hypertonia okozta szövődmények, így a retinopathia és a balkamra-hypertrophia is regrediálnak. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Egy esetben végstádiumú veseelégtelenség kialakulása miatt vesetranszplantációt végeztek, melyet követően a szérumkálium-szint, a PRA és a vérnyomás is normalizálódott, feltehetően a transzplantált vesében szintetizált normális aktivitású 11b-HSD2 következtében (Palermo, M. et al. 1998.). Liddle-szindróma: Veseelégtelenség kialakulása miatt végzett vesetranszplantáció az ép működésű ENaC jelenlétének biztosításával megszünteti a kóros ion- és sav-bázis eltéréseket, a vérnyomás normalizálódhat.

Terápiás célkitűzés

Primer reninismus: A daganat sebészi eltávolítása, amennyiben ez nem lehetséges, a hypertonia gyógyszeres kezelése. Bár a JGA-sejtekből kiinduló tumor okozta primer reninismus a hypertonia igen ritka okai közé tartozik, fontosságát az növeli, hogy a műtéti megoldás egyben a hypertonia gyógyulását eredményezi. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): A hypertonia és szövődményeinek kezelése, elektrolitegyensúly helyreállítása. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): A hibrid gén kóros aktivációjának visszaszorítása az ACTH szuppressziójával glükokortikoidok adása révén. Liddle-szindróma: A magas vérnyomás normalizálása, a hypertonia szövődményeinek megelőzése, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly biztosítása.
Prognózis

Primer reninismus: JGA-kiindulású tumor esetén a műtéti kezelés gyógyulást, a hypertonia és hypokalaemia megszűnését eredményezi, tumorrecidíva nem valószínű, így a prognózis kedvező. 30 000 hypertoniás páciens között 15 év során 8 esetben diagnosztizáltak primer reninismust. Konzervatív – vesemegtartó – műtéti kezelés mindegyik páciens esetében lehetséges volt, az ezt követő átlagosan 98 hónapos követés során tumorrecidíva nem fordult elő, a hypertonia és hypokalaemia a műtét utáni első hét alatt rendeződött. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): Az AME potenciálisan letális megbetegedés. AME-ben szenvedő betegek prognózisa megfelelő kezelés híján rossz, 5 betegnél, gyermek-, vagy serdülőkorban exitus következett be. A korai gyermekkorban kezdett erőteljes kezeléssel megelőzhetők a súlyos cardiovascularis és renalis szövődmények, a morbiditás és mortalitás javítható. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Az FHA I - ben szenvedő betegek a glükokortikoid-kezelésre jól reagálnak, más antihypertenzív szer adása nem szükséges, hacsak nem áll fenn a hypertonia egyéb oka, pl. a. renalis stenosis. Liddle-szindróma: A hypertonia okozta célszervkárosodások kialakulása előtt idejében kezdett adekvát gyógyszeres kezeléssel (triamteren, amilorid) kedvező.
Kiegészítő információk

Életkorhoz kötött jellegzettességek

Látszólagos miberalocorticoid-túlsúly (AME): Az AME jellegzetesen nem sokkal a születés után, kora gyermekkorban manifesztálódik. Már az alacsony születési súly, a növekedésben való visszamaradás, majd a gyorsan kialakuló súlyos hypertonia, hypokalaemia hívja fel rá a figyelmet. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I): Jellemző a hypertonia fellépte az élet első két évtizedében, a serdülő-, vagy fiatal felnőttkorban. Liddle-szindróma: A hypertonia már gyermek-, vagy serdülőkorban jelentkezik.
Genetikai tanácsadás

Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME): A homozigóta forma vezet AME kialakulásához. A heterozigóta hordozók többnyire tünetmentesek, esetleg felnőttkorban megjelenő hypertoniát eredményeznek. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FAH I): Autoszómális domináns öröklésmenet, az érintett családokban a prenatalis genetikai szűrésre lehetőség van, mely a placentából, vagy köldökzsinórvérből kivitelezhető. Pozitív genetikai tesztvizsgálat lehetővé teszi a vérnyomás korai monitorozását és a sószegény diéta, valamint glükokortikoid kezelés megfelelő időben történő alkalmazását. Liddle-szindróma: Autoszómális domináns öröklésmenet. Genetikai szűrőviszgálat nincs, de az érintett családokban a biokémiai vizsgálatokkal az enyhébb formák (akiknél nincs hypertensio, alkalosis, normokalaemia) is felderíthetők.
Hordozó állapot

Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME) A heterozigóta hordozó állapot, mely tünetmentes, esetleg felnőttkorban kialakuló hypertonia alapja lehet.
Terhességi sajátosságok

Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME) Az AME-ben szenvedő újszülöttek alacsony súlyúak, ill. előfordulhat halvaszülés. Az AME-t két esetben a halott magzatok genetikai vizsgálata bizonyította.
Ajánlott irodalom

Primer reninismus Corvol P, Pinet F, Plouin PF, Bruneval P, Menard J. Renin-secreting tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23(2):255-270. Látszólagos mineralokortikoid-túlsúly (AME) Wilson RC, Nimkarn S, New MI. Apparent mineralocorticoid excess. Trends in Endocrin Metab 2001;12(3):104-111. I-es típusú familiáris hyperaldosteronismus (FHA I) Stowasser M, Gordon DR. Familial hyperaldosteronism. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;78:215-229. Liddle-szindróma Palmer BF, Alpern JR. Liddle's syndrome. Am J Med 1998;104:301-309. Pearce SHS. Straightening out the renal tubule: advances in the molecular basis of the inherited tubulopathies. QJM 1998;91:5-12.