Vissza a főoldalra
Vissza a főoldalra
 
 
2017. okt. 24. kedd Salamon


Betegségek
   Anyagcsere-betegségek
   Bőrgyógyászat
   Endokrinológia
   Fül-orr-gége
   Gasztroenterológia
   Gyermekgyógyászat
   Hematológia
   Hemosztazeológia
   Infektológia
   Kardiológia
   Nefrológia
   Neurológia
   Nőgyógyászat
   Ortopédia
   Pszichiátria
   Pulmonológia
   Reumatológia
   Szemészet
   Traumatológia
   Urológia
 

    Címlap
    Enciklopédia
    Ismerettár
    Hypermed
    Étrend
    Ép testben
    Hírarchívum

 
Gyógyszer okozta toxikus májkárosodások
 
A betegség meghatározása

Gyógyszerek szedése során kialakuló májkárosodások, melyekben direkt toxicus hatás, immunológiai és metabolikus reakciók játszhatnak szerepet.
Etiológia

Dózis dependens hepatotoxicitas: acetaminophen, nikotinsav, amodiaquine, hycanthone. Akut steatosis: valproicsav, tetracyclin, didanosine. Akut hepatitis: Immunoallergiás reakció:nitrofurantoin, methyldopa, szulfonamidok, szulfasalazine, b-blockolók, phenytoin. Metabolikus idiosyncrasia: Isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ketokonazol, dantrolene. Krónikus hepatitis: diclofenac, nitrofurantoin, dantrolene, methyldopa, isoniazid, acetaminophen. Granulomatosus hepatitis: allopurinol, carbamazepine, hydralazin, quinidine, quinine. Cholestasis hepatitis nélkül: anticoncipiensek, androgének Cholestaticus hepatitis: chlorpromazine, triciklikus antidepresszánsok, erythromycin, amoxicillin/klavulánsav. Cholestasis epeúti károsodással: chlorpromazine, flucloxacillin, dextropropoxyphene. „Vanishing bile duct” szidróma: chlorpromazine, flucloxacillin. Szklerotizáló cholangitis: intraarteriális floxuridine. Steatohepatitis: perhexilene, amiodarone Vascularis betegségek: Veno-occlusiv betegség: 6-thioguanine, busulfan, dactinomycin, azathioprine, mitomycin, pyrrolizidine, alkaloidok. Nodularis regenerativ hyperplasia: busulfan, dactinomycin, azathioprine. Nem-cirrhoticus portalis hypertensio: A vitamin, methotrexat, azathioprine, arzén, vinyl-chlorid, tumorellenes szerek. Peliosis hepatis: anabolikus szteroidok, azathioprine, 6-thioguanine. Sinusoidalis dilatation: kontraceptív szteroidok. Tumorok: Focal nodularis hyperplasia: oralis antikoncipiensek. Hepatocellularis adenoma: antokoncipiensek, anabolikus szteroidok. Cavernosus haemangioma: oralis antikoncipiensek. Hepatocellularis carcinoma: antokoncipiensek, anabolikus szteroidok. Angiosarcoma: arzén, vinyl-chlorid, thorium-dioxid, szexuál szteroidok. Kevert cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, epitheloid haemangioendothelioma: ösztrogének.
Osztályozás, típusok

Direkt hepatotoxicitás: dózisdependens, előre megjósolható, rövid a latenciaidő. Idiosyncrasiás reakció: Lehet immunoallergiás, vagy metabolikus reakció. Nem dózisdependens, előre nem megjósolható, ritka eltérések.
Patogenezis, patomechanizmus

Direkt toxicus hatás, reaktív metabolitok: A szerek egy része irreverzibilisen, direkt módon károsítja a plazmamembránt és a mitokondriumot. A fentiek mellett a gyógyszerek metabolizmusa során a májban képződő reaktív metabolitok, az oxidatív stressz is szerepet játszik a májkárosodásban. Az immunológiai mechanizmusok elsősorban az idiosyncrasián alapuló toxicus reakcióban fontosak. Az immunrendszer stimulálásában a megváltozott antigén struktúráknak lehet döntő jelentősége. Neoantigének, vagy drug/protein adduktok az MHC II. antigénekkel expresszálódnak a sejtek felszínére és aktiválják az immunrendszert. Az immunológiai pathomechanizmus másik lehetséges módja a gyógyszerek indukálta autoimmun reakció. Mind szervspecifikus (pl.: máj-vese mikroszómális antitest), mind nem szervspecifikus antitestek (antinuklearis és simaizom ellenes antitestek) egyaránt kimutathatók. Metabolikus idiosyncrásias reakcióban a gazdaszervezet metabolikus aktivitása tér el, toxicus metabolitok képződnek, melyek károsítják a májat.
Gasztroenterológia
Szakterületi elnök:
Prof. Dr. Tulassay Zsolt
klinikaigazgató, egyetemi tanár
SE ÁOK II. Belgyógyászati Klinika
Szerző:

Dr. Werling Klára
egyetemi adjunktus

SE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika
Diagnosztika

Panaszok, anamnézis

Az anamnesisben fontos rákérdezni a gyógyszerterápiákra.
Tünetek

Akut steatosis: A gyógyszerszedését követő 4-12 héttel kezdődnek a tünetek: hányinger, hányás, hasi fájdalom, fogyás, izomgyengeség, sárgaság, ascites, hepaticus encephalopathia, véralvadási zavarok, neurológiai tünetek, zavartság, koma alakul ki. Akut hepatitis: A hepatitis tünetei jellemzők. Immunoallergiás esetekben a tünetek 3 napon belül lépnek fel, láz kíséri, gyakoriak az extrahepaticus tünetek: bőrkiütés, izületi panaszok. A gyógyszer elhagyásával gyorsan gyógyul. Metabolikus idiosyncrasiánál az akuthepatitis 2-21 napon belül lép fel, láz és extrahepaticus tünetek ritkán jelentkeznek. Interakció egyéb gyógyszerekkel, alkohollal megfigyelhető. A gyógyszer elhagyása után lassan múlik el. Krónikus hepatitis: Kétféle klinikai kép fordul elő. Az egyik esetben akut hepatitis szerű klinikai tünetek jelentkeznek súlyosabb, elhúzódóbb formában. A másik típus krónikus autoimmun hepatitisre emlékeztet hepatosplenomegaliával, csillag naevusokkal, ascitessel. Varix vérzés, hepaticus encephalopathia és májelégtelenség alakulhat ki. Granulomatosus hepatitis: A kezelés megkezdése után 10 nap és 4 hónap között kezdődhetnek a tünetek: rossz közérzet, myalgia, fejfájás, hepatomegalia, splenomegalia észlelhető. Vasculitisek, vese, bőr, csontvelő, tüdő érintettség fordulhat elő. Cholestasis: bőrviszketés, sárgaság, sötét vizelet, világos széklet. Veno-occlusiv betegség: 2-10 hét múlva kezdődnek a tünetek, hasi fájdalom, hepatomegalia, akut májelégtelenség alakul ki sárgasággal, ascitessel, véralvadási zavarokkal. Nodularis regenerativ hyperplasia: portalis hypertensio, hepaticus encephalopathia, oesophagus vérzések lehetnek. Nem-cirrhoticus portalis hypertensio: splenomegalia, hypersplenismus, varix vérzések, vashiányos anaemia. Peliosis hepatis: hepatomegalia, a vérzés és spontán ruptura miatt shock kísérheti.
Általános vizsgálatok

Akut hepatitisben az ALT5-szöröse a normál értéknek. Krónikus hepatitisben az ALT emelkedése mellett ANA, SMA pozitivitás és hyperglobulinaemia is kimutatható. Cholestasisban GGT, AP szint növekedés és direkt hyperbilirubinaemia igazolható. Hepatocellularis carcinomában az AFP magas.
Célzott vizsgálatok

Májbiopszia: Dózis-dependens hepatotoxicitas: zonalis,bridging és masszív necrosis kírési. Akut steatosis: microvesicularis steatosis, mely diffúz, vagy zonális lehet. Mitokondrium toxicitás, májsejt pusztulás jellemzi. Akut hepatitis: gyulladás és májsejt nekrózis látható. Súlyos esetekben bridging és panlobularis nekrózis is előfordulhat. Krónikus hepatitis: periportalis és bridging necrosis, fibrosis, cirrhosis kíséri. Granulomatosus hepatitis: a granulomaképződés mellett gyulladás is megfigyelhető. Cholestasis: epe retenció látható a canaliculusokban, Kupffer sejtekben és a hepatocytákban. Gyulladásnál a fentiek mellett portalis és lobularis gyulladás is jelen van. Veno-occlusiv betegség: a terminalis hepaticus venulák és a kis intrahepaticus vénák nem thromboticus elzáródása. Nodularis regeneratív hyperplasia: regenerációs göbök fibrosis nélkül. Nem-cirrhoticus portalis hypertensio: hepatocyták és a perisinusoidalis sejtek duzzanata, sinusoidok sérülése, perisinusoidalis fibrosis jellemzi. Peliosis hepatis: sinusoidok szétszakadása, dilatációja, a környező hepatocyták atrophiája látható. A gyógyszer okozta májtumorok szövettani képe megegyezik az egyéb etiológiájú tumorokéval (lsd. a megfelelő fejezetben!).

Differenciáldiagnosztika

Vírus hepatitisek, autoimmun hepatitisek, alkohol okozta májbetegségek, anyagcsere betegségek, primer biliaris cirrhosis, primer sclerotizáló cholangitis, egyéb tumorok, keringési betegségek.
Rizikófaktorok

Fokozott rizikót jelent: idősebb életkor, női nem, genetikai prediszpozíció, anamnesisben szerepel már gyógyszer okozta toxicus hatás, több gyógyszer együttes szedése, alkohol, tápláltsági állapot (obesitas hajlamosít halothan hepatitisre, soványság acetamoniphen hepatotoxicitásra), egyéb betegségek fennállása is fokozhatja a rizikót (pl.: rheumatoid arthritis növeli a salicylát hepatotoxicitast, obesitas, diabetes, veseelégtelenség a metothrexat indukálta fibrosist).
Szövődmények

Hepaticus encephalopathia, oesophagus vérzések, peliosisban májruptúra alakulhat ki.
Epidemiológia

A gyógyszer okozta májbetegség ritka eltérés, NSAID szedése mellett pl. 1-10/100 000. Izoniazid indukálta májbetegség a gyógyszerszedők több, mint 2%-nál kialakul.
Terápia

Életmód, Diéta, Prevenció

A hepatotocixus gyógyszerek elhagyása. Májbetegségben a hepatotoxicus szerek kerülése javasolt.
Gyógyszeres kezelés

Tüneti kezelés: cholestasisnál cholestyramin, ursodeoxycholsav. Akut májelégtelenségnél a fulmináns hepatitis megfelelő kezelése, esetleg antidotum adása javasolt. Antioxidánsok adása kedvező lehet.
Műtéti kezelés

Fulmináns májelégtelenségnél életmentő az akut májtranszplantáció.

Prognózis

A betegség korai diagnózia és a gyógyszer elhagyása javítja a prognózist. Akut steatosisnál és hepatitisnél fulmináns májelégtelenség alakulhat ki. A vascularis betegségek és májtumorok prognózisa nem különbözik az egyéb etiológiánál észleltektől.
Kiegészítő információk

Ajánlott irodalom

Oxford Textbook of Hepatology, Slesinger, Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, Varró V. Gastroenterológia, Fehér J., Lengyel G. Hepatologia.