Genetikai tanácsok gyermeket váró szülőknek Orvosi szógyűjtemény Tárgymutató  
  Tartalomjegyzék      

6. A poligénes/multifaktoriális öröklődés szabályai

Mi a különbség a monogénes és a poligénes öröklődés között?

Az előző fejezetben röviden áttekintettük a monogénes öröklődés szabályait. Az egyetlen génpár által meghatározott jellegek öröklődnek a mendeli szabályok szerint. Ezek olyan minőségi (discontinuus) tulajdonságok, amelyek vagy jelen vannak egy szervezetben vagy nem, és polipeptidláncok, különböző funkciójú fehérjék (enzimek, struktúrfehérjék, receptorok) ép vagy hibás működésétől függenek.
Vannak azonban olyan tulajdonságok is, amelyek nem egymást kizárók, hanem változó mértékben érvényesülnek a populáció egyes tagjaiban. Ilyen mennyiségi vagy continuus tulajdonságok például az intelligencia, a testmagasság, a vérnyomás. A mennyiségi tulajdonságok széles skálán mozognak, a súlyosan szellemi fogyatékostól a legértelmesebbig vagy a törpétől a legmagasabb kosárlabdázóig, és sorolhatnánk a példákat. A minőségi jellegek populációs eloszlása normális eloszlási görbét (Gauss-görbét) ír le. A mennyiségi jellegek öröklődésének alapja a poligénes öröklődés, amikor két vagy több locus alléljeinek - minor (kis hatású) génjeinek - összeadódó hatására vezethető vissza a különböző jellegek öröklődése. Ez azonban nem fejezi ki a mennyiségi jellegek megjelenésében kifejezett szerepet játszó környezeti hatásokat. Helyesebb tehát a multifaktoriális kóreredet kifejezés használata az olyan jellegekkel kapcsolatban, amelyek poligénes öröklődésűek és kialakulásukban a környezeti faktorok is szerepet játszanak.

Mit jelent a poligénes/multifaktoriális öröklődés?

Lényege, hogy több gén együttesen fogékonyságot jelent egyes környezeti faktorokkal szemben. Alapjai a küszöbmodell segítségével érthetők meg: minél több a hibás gén a genotípusban, annál nagyobb a genetikai terheltség foka. A multifaktoriális kóreredetű jellegek bizonyos génszámküszöbérték körül a külső és/vagy belső környezeti tényezők provokációja következtében, azok jelenlétében jutnak érvényre. A genetikai és környezeti faktorok kombinációja egyes esetekben eléri a küszöbértéket, s ennek következtében megmutatkozik a kóros jelleg (9. ábra). Minél magasabb a genetikai terheltség a küszöbtől, (azaz az ábrán minél inkább jobbra helyezkedik el a küszöbtől) és/vagy minél nagyobb a provokáló környezeti tényező(k) hatása, annál súlyosabb lesz a multifaktoriálisan öröklődő kóros jelleg. A döntően külső környezeti faktorok által előidézett esetek a küszöbtől balra esnek, ahogy azt a jobb oldali ábra jelzi.

9. ábra A genetikai terheltség eloszlása a populációban egy multifaktoriális rendellenesség esetén. a) Csak a genetikai meghatározottságot és egy adott küszöbértéket figyelembe vevo modell. b) A környezeti hatásokkal is számoló modell

A küszöbérték felett, magas fokú genetikai terheltség mellett a provokáló környezeti hatások függvényében, a küszöbérték alatt pedig alacsony genetikai terheltség mellett döntően a provokáló környezeti faktorok hatására alakul ki a kóros állapot. Ebből következik, hogy a legmagasabb genetikai terheltség esetén esetleg a környezeti tényezőktől függetlenül, nagyon veszélyes környezeti faktorok esetén pedig minimális genetikai terheltség mellett is létrejöhet a kóros állapot. Utóbbira jó példa az egyik súlyos következményekkel járó környezeti hatás, a teratológiai ártalomként is felfogható, a terhesség során jelentkező anyai rubeola (rózsahimlő). Az anyai fertőzés megbízható diagnózisa esetén meglehetős biztonsággal előre jelezhetők bizonyos, a rubeolafertőzésre jellegzetes magzati rendellenességek. Ezek előfordulását és súlyosságát nem befolyásolja sem az anya sem a magzat genetikai állománya.

A betegségek súlyossága

Multifaktoriális kóreredetű jellegek esetén a betegségek változó súlyosságúak lehetnek. Például a nyúlajak/farkastorok legenyhébb formájában csak egyoldali nyúlajak, legsúlyosabb eseteiben viszont kétoldali ajak- és teljes szájpadhasadék található. A velőcsőzáródási rendellenességek súlyossága is változhat az anencephaliától (agykoponyahiány) a tüneteket nem okozó, 1-2 csigolyára terjedő rejtett spina bifidáig (spina bifida = nyitott gerinc). A szülőkön többnyire nem észlelhetők az adott rendellenesség tünetei. Ők a rendellenességért felelős génekből küszöb alatti mennyiséggel rendelkeznek, melyek hatása nem látszik külsőleg (a fenotípuson) az aktív egészséges gének túlsúlya miatt. A szülők több, különböző kromoszómákon elhelyezkedő hibás minor génje a meiosis során kombinálódhat úgy, hogy nagyobb hányad jut az utódba, mint a szülői genotípusban meglévő hibás gének fele.

Mekkora az ismétlődés kockázata?

Ha multifaktoriálisan öröklődő rendellenesség esetében a családfát vizsgáljuk, azon a rendellenesség halmozódását látjuk ugyan, de semmilyen szabályszerűséget nem figyelhetünk meg, ami hasonlítana a monogénes öröklésmenetre jellemzőkhöz. Az első fokú rokonok érintettsége valószínűbb, a rokonsági fok csökkenésével párhuzamosan csökken a multifaktoriális rendellenesség kockázata. Megfigyelték, hogy minél súlyosabb a kóros jelleg, annál nagyobb a genetikai kockázat és a rokonok érintettsége. Elmondható tehát, hogy egy családon belül, multifaktoriális kóreredet esetén a kockázat mindig alacsonyabb, mint monogénes öröklődés esetén, de magasabb, mint az átlagpopulációban
Egyes multifaktoriális kóreredetű betegségek gyakoribbak a nők körében (veleszületett csípőficam, anencephalia, pitvari septumdefektus, rheumatoid arthritis), mások pedig a férfiak körében (dongaláb, pylorusstenosis, urethraobstructio-szekvencia, fekélybetegség). Ennek magyarázata a két nem eltérő küszöbértékeiben keresendő, melynek okai a nemek közötti eltérő anatómiai és élettani viszonyokban gyökereznek (a nem által befolyásolt öröklődési forma).
Érdekes megfigyelés a multifaktoriális kóreredetű rendellenességek eseteiben, hogy az ismétlődési kockázat függ a családban már meglévő jelleghordozók számától. Nyúlajak esetén például kimutatták, hogy amennyiben csak az egyik szülő vagy egy gyermek beteg, a születendő utód kockázata 1/25 (4%). Ha azonban a közvetlen családtagok közül kettő érintett (két testvér vagy egy szülő és egy testvér), a leendő utód kockázata nyúlajakra 1/8 (12,5%), azaz háromszorosa az előző értéknek. Egy családban minél több a beteg az első fokú rokonok között, annál nagyobb a genetikai terheltség, a kóros gének magasabb aránya a családi génállományban növeli az ismétlődési kockázatot. Ez a kockázat azonban így is lényegesen kisebb a mendeli monogénes öröklődésre jellemzőnél. (Az előző példánál maradva, egy jelleghordozó szülő és gyermeke esetén mind autoszomális domináns, mind autoszomális recesszív öröklődés esetén 50% lenne az ismétlődési kockázat.) Monogénes módon öröklődő betegségek esetén az ismétlődési kockázat nem változik a családon belül. Például egy AR betegség esetén két heterozigóta szülő minden születendő gyermekének 25% lesz a kockázata arra, hogy beteg legyen, attól függetlenül, hogy előtte hány gyermek született betegen.
A multifaktoriális kóreredet szabályszerűségeinek vizsgálatára alkalmasak az egypetéjű ikrek. Mivel az egypetéjű ikrek génösszetétel szempontjából azonosak (minden génjük azonos), eltérő környezeti hatások esetén tanulmányozható az öröklődés és a környezet részesedése a rendellenességek létrehozásában. Különösen azon ikerpá-rok kutatása izgalmas, akik születésüktől kezdve más környezetben nevelkedtek.

A multifaktoriális kóreredet tíz fő jellegzetessége

1. A rendellenesség sok gén és a környezet kölcsönhatása eredőjeként alakul ki.
2. A betegség ismétlődésének kockázata egészséges szülők esetén 1-15%, attól függően, hogy hány beteg gyermek van és milyen súlyos a kórkép az adott családban.
3. A beteg gyermekei (ha a másik szülő egészséges) 1-15%-ban lesznek betegek.
4. Az egyik szülő 1-15%-ban maga is beteg.
5. A betegség a két nemben eltérő gyakoriságú lehet.
6. A rendellenesség ugyanazon a családon belül változó súlyosságú.
7. A családfa nem jellegzetes.
8. A vérrokonházassággal a genetikai terheltség - így a betegség gyakorisága is - nő.
9. Az összesített populációs gyakoriság magas. A multifaktoriális kóredetű fejlődési rendellenességek születési prevalenciája 1,2%, a krónikus betegségek gyakorisága 15%.
10. Az így öröklődő betegségek néhány súlyos malformatiót leszámítva az életkilátások szempontjából általában nem súlyosak.
Multifaktoriálisan öröklődnek a veleszületett izolált malformatiók, a modern társadalom betegségei (az ischaemiás szívbetegség egyes formái, a hypertonia) és a pszichiátriai kórképek jelentős része (schizophrenia, depresszió, psychosisok).

Tanácsadási szituáció

A fiatal pár azért kér tanácsot, mert az első terhességből nyitott gerinccel született az újszülött. (Vagy a praenatalis diagnosztika elterjedését is figyelembe véve a történet napjainkban így is szólhat: Az előző terhesség során ultrahangvizsgálattal nyitott gerincet találtak a magzatnál, s emiatt vetélésindukcióval ért véget a terhesség.)
A nyitott gerinc (spina bifida) a velőcsőzáródási rendellenességek közé tartozó magzati fejlődési rendellenesség, súlyos esetben mindkét alsó végtag bénulásával, vizelési- és székletürítési képtelenséggel jár. A rendellenesség klasszikus példája a multifaktoriális kóreredetű malformatióknak. Ahogy azt korábban említettük, ilyenkor a genetikai hajlam és a környezeti hatások együttesen egy küszöbértéket túllépve hozzák létre a rendellenességet. A genetikai hajlam több hibás gén társulásaként fogható fel. Az utóbbi évek kutatásai alapján tudjuk, hogy nyitott gerinc esetén például 12-15 génpár játszik szerepet a rendellenesség létrejöttében. Közeli rokonok esetében egy családon belül több eséllyel társulhatnak ezek a génhibák, hamarabb érve el a fejlődési rendellenesség kialakulásához szükséges küszöbértéket. Ezzel függ össze az is, hogy a nyitott gerinc (és általában a multifaktoriális kóreredetű rendellenességek) ismétlődési kockázata az adott terhességben attól függ, hogy hány beteg fordult elő a családban. Minél több hasonló eset volt, annál magasabb a kockázat. Általában ha az előzményben egy beteg gyermek szerepel, akkor 5% alatti az ismétlődés kockázata.
Ahogy már utaltunk rá, a környezeti hatások is szerepet játszanak a multifaktoriális eredetű rendellenességek kialakulásában. A velőcsőzáródási rendellenességek (ilyen a nyitott gerinc is) kialakulásában például nagy jelentőségű, ha a terhes nő folsavhiányban szenved. Többek között ezen rendellenességek előfordulását csökkenti a tervezett teherbeesés körül és a terhesség során a megfelelő folsavbevitel.
A nyitott gerinc felismerhető a magzati ultrahangvizsgálat során. Hangsúlyozni kell azonban, hogy sosem lesz a felismerési arány 100%-os, tehát kisebb mértékű elváltozások rejtve maradhatnak a vizsgáló előtt. Azt is nehéz megmondani, hogy amikor egy-két csigolyára terjed az elváltozás, milyen klinikai következmények várhatók. Nemritkán ugyanis mellkasi röntgenfelvétel készítése kapcsán, mintegy mellékesen derül ki, hogy a felnőtt beteg gerince néhány csigolyára kiterjedően nyitott. Ezek a betegek sokszor nem éreznek semmi furcsát a gerincükben, esetleg bizonytalan hátfájásról panaszkodnak. Vajon nekik - amennyiben a magzati életben diagnosztizálták volna problémájukat - nem kellett volna megszületniük? Sokszor bizony igen nehéz megmondani a méhen belül fejlődő 4-5 hónapos magzatról, hogy az adott elváltozás súlyos lesz-e vagy tünetmentesség várható. Megfelelő genetikai központban történő többszörös ultrahangvizsgálat segíthet a kérdés eldöntésében.
Amikor az egészségesnek hitt magzatot kiviselvén a szülés után kiderül, hogy az újszülöttnek nyitott gerince van, az az anya számára - érthetően - súlyos tragédia. Önmagát hibáztatja, s általában talál is olyan eseményt - gyógyszerszedést, kisebb megbetegedést a terhessége során - amit a rendellenesség lehetséges okának tarthat. Nemegyszer az orvos is megerősíti ezt az önvádat olyan kérdésekkel, amelyek a terhesség közbeni betegségekre, gyógyszerszedésre, dohányzásra, alkoholfogyasztásra vonatkoznak. Fontos tehát a megfelelő tájékoztatás, annak hangsúlyozása, hogy egy bizonyos genetikai hajlam mellett a környezeti hatások egyes esetekben, mintegy véletlenszerűen hozzák létre az elváltozást. Fel kell oldozni a szorongás és önvád alól az anyát azzal, hogy végül is ő semmit sem tett, ami létrehozta a rendellenességet, és semmit sem mulasztott el megtenni, ami megelőzte volna a bajt. Ha szedett is bizonyos gyógyszereket, ha volt is enyhe lefolyású vírusfertőzése a terhesség során, rá kell mutatni arra, hogy még számtalan terhest értek hasonló hatások anélkül, hogy beteg magzatot szültek volna. Ezzel is azt erősítjük, hogy nincs összefüggés a fejlődési rendellenesség és az adott, aggodalmat kiváltó esemény között.
A genetikai tanácsadás során a fenti szempontok figyelembevételével újabb terhesség vállalását javasoljuk. A jelenlegi terhesgondozási gyakorlat során alkalmazott módszerekkel - a 16. héten az anyai szérumban az alfa-fetoprotein (seAFP) vizsgálatával (velőcsőzáródási rendellenesség esetén magas értéket kapunk) és a 18-20. héten végzett ultrahangvizsgálattal nagy valószínűséggel kizárható, illetve felismerhető a magzati nyitott gerinc. Amennyiben több csigolyára kiterjedő, súlyosabb elváltozás igazolódik, a pár kérheti a terhesség megszakítását.

Elsősorban multifaktoriális kóreredetű jellegek, illetve kórképek

A zárójelben az etiológia, kóroktan egyéb lehetőségeit soroltuk fel.

  • Gyakori izolált fejlődési rendellenességek
    • Cheiloschisis (nyúlajak, AD, AR)
    • Cheilognathopalatoschisis (nyúlajak+farkastorok, AD, AR)
    • Diaphragmahernia (rekeszsérv)
    • Duodenumatresia (AR, kromoszómaaberráció velejárója is lehet)
    • Gastroschisis
    • Hirschsprung-betegség (megacolon congenitum, colon aganglionosis)
    • Hypospadiasis (húgycsőhasadék)
    • Oesophagusatresia (tracheo-oesophagealis fistula, AD)
    • Omphalokele (köldöksérv)
    • Palatoschisis (szájpadhasadék, AD, AR)
    • Potter-szindróma
    • Pylorusstenosis (AD, AR) (gyomorkapu-szűkület)
    • Talipes (dongaláb)
    • Veleszületett csípődysplasia (csípőficam)
    • Veleszületett szívbetegségek (AD, AR)
    • Velőcsőzáródási rendellenességek (anencephalia, spina bifida, hydrocephalus)

     

  • Gyakori krónikus betegségek (izolált előfordulás esetén)
    • Asthma bronchiale
    • Bechterew-kór (spondylitis ankylopoetica, AD)
    • Cholelithiasis (epekövesség)
    • Coeliakia (malabsorptiós szindróma)
    • Colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás)
    • Crohn-betegség (ileitis terminalis)
    • Demencia (lehet agydaganat, alkoholizmus, B12-vitamin-hiány miatt és AD öröklődésű is)
    • Depresszió
    • Diabetes mellitus (AD, AR)
    • Epilepszia (lehet sérülés, agydaganat, fertőzés, malformatio, érelzáródás miatt és ritkán AD, AR)
    • Glaucoma (AD, AR)
    • Hyperthyreosis
    • Hypertoniabetegség
    • Ischaemiás szívbetegség (AD)
    • Rosszindulatú daganatok
    • Psoriasis (AD) (pikkelysömör)
    • Psychosis maniacodepressiva
    • Rheumatoid arthritis (AD)
    • Schizophrenia (AD)
    • Sclerosis multiplex (AD, AR)
    • Fekélybetegség
előző fejezet     következő fejezet
Az oldalon olvasható információk nem helyettesítik a szakember véleményét, tanácsát. Ezért az olvasottak alapján ne kísérletezzen az öngyógyítással! Ha egészségi állapotában kedvezőtlen változást észlel, forduljon orvoshoz! vitalitas.hu Nyilatkozat
Egészség Ismerettár főmenü