Genetikai tanácsok gyermeket váró szülőknek Orvosi szógyűjtemény Tárgymutató  
  Tartalomjegyzék      

7. Citogenetikai alapfogalmak, kromoszóma-rendellenességek

A citogenetika a citológia és genetika határterületén kialakult, a kromoszómák vizsgálatát célul kitűző tudomány. A kromoszómák a sejtosztódás során, a sejtmag kromatinállományából alakulnak ki. A különböző kromoszómák jellegzetes alakú és nagyságú pálcikaszerű képletek, melyek fő alkotója az örökletes információt hordozó dezoxiribonukleinsav (DNS). (Egy kromoszóma = egy DNS.) A DNS a kromatinállományban fehérjékkel (histonokkal) alkot komplexet.
Minden fajra jellemző a sejt kromoszóma-összetétele. Az emberi sejtben 46 kromoszóma van, közülük 44 testi kromoszóma (autoszóma) és 2 nemi kromoszóma (gonoszóma). Az egyén kromoszómakészletét karyotypusnak, a sejt lefényképezett és csökkenő nagyság szerint rendezett kromoszómáit karyogramnak nevezzük. A kromoszómák csökkenő nagyság és alak szerinti sematikus ábrázolása az idiogram (10. ábra).
Az ember kromoszómái bármilyen természetesen osztódó sejtben (csontvelő-, chorionboholysejtek) vagy in vitro tenyésztett sejtekben (perifériás vér lymphocytatenyészetei, bőr fibroblastok, magzatvízsejt fibroblastok) vizsgálhatók.

10. ábra Az emberi ideogram

A lymphocytatenyésztéshez heparinos vért veszünk, majd a tápoldatban a lymphoblastokká transzformálódott T-lymphocyták osztódnak. Mikor megfelelő számú sejt áll rendelkezésre, az osztódást a metafázisban colchicinnel leállítjuk. Ezt követően a sejteket hipotonizáljuk, eközben a sejtek megduzzadnak, sejthártyájuk felszakad a kromatinállomány körül, a kromoszómák elkülönülnek egymástól (ugyanakkor az egy sejthez tartozó kromoszómák együtt maradnak). A fixált sejtszuszpenziót tárgylemezre cseppentjük, beszárítjuk és megfestjük. Az eltérő kondenzálódásnak megfelelően a kromoszómákon számos sáv válik láthatóvá, melyek jellegzetes csíkozottságot, "mintát" adnak az egyes kromoszómáknak.

A kromoszómák szerkezete

A kromoszómákat az elsődleges befűződés (centromera) két karra, rövid (p-kar) és hosszú (q-kar) karra osztja. A centromera helye alapján megkülönböztetünk metacentrikus (a centromera középen van), acrocentrikus (a centromera közel van a kromoszóma végéhez) és submetacentrikus (a centromera a kettő között található) kromoszómákat. Az egyes kromoszómák rövid és hosszú karját a sávmintázat alapján a centromerától kiindulva arab számokkal jelölt régiókra osztjuk. Amikor az egyén karyotypusát írjuk le, először megadjuk a kromoszómák teljes számát, utána a nemi kromoszómakészletet, majd az esetleges abnormalitást. A szabályos női karyotypus 46, XX, a szabályos férfi karyotypus 46, XY.
A kromoszómák fajon belül jelentkező minor eltéréseit, variációit kromoszóma-heteromorfizmusoknak nevezzük. Ezeknek, a populáció mintegy 30%-át érintő, s az általános genetikai polimorfizmusok részét képező variációknak klinikai jelentősége általában nincs. (Kivétel az X-kromoszóma Xq27-es sávjának variációja, mely egyfajta mentális retardatiót okoz: ez a fragilis-X szindróma.) Az egyik kromoszóma-heteromorfizmus a kromoszómák törékeny helyeivel kapcsolatos, s több kromoszómán találhatók olyan sávok, melyek hajlamosak törésre. Feltételezik, hogy a 2-es kromoszómán található törékeny pont az emberszabású majmok (48 kromoszómájuk van) két acrocentrikus kromoszómája egyesülésének a helye.

A citogenetika tárgykörébe tartozik a sejtosztódás két típusa, a mitosis és a meiosis.

Mitosis

 
11. ábra A mitózis vázlata két kromoszómapárral szemléltetve (sötét = egyik szülő; fehér = másik szülő)  

A szomatikus sejtek osztódását, melynek során két egyenértékű utódsejt jön létre, mitosisnak nevezzük. Minden embrionális szövetben végbemegy, s kisebb mértékben a későbbiekben is találkozunk vele (például a csontvelőben). A nyugalomban lévő sejt interfázisban van. A mag ilyenkor homogénnek tűnik, s ekkor történik meg a diploid DNS-mennyiség megkettőződése.
Mire tehát a sejt elkezdene osztódni (azaz elkezdődne a mitosis), dupla DNS-állománnyal rendelkezik.
A mitosis első lépése a profázis (11. ábra), amely a kromoszómák kondenzálódásával kezdődik. Minden kromoszóma két testvérkromatidából áll, melyek a centromeránál kapcsolódnak egymással. A profázisban eltűnik a maghártya, megkettőződik a citocentrum, majd elkülönül egymástól s a sejt ellentétes pólusai felé vándorol a két centriolum. A második fázis a metafázis, melynek kezdetekor a legnagyobb a kromoszómák kondenzációja. A két centriolumból kiinduló osztódási orsók húzórostjai a sejt középső síkjában elhelyezkedő kromoszómák centromerájához kapcsolódnak. A sejtosztódást a metaphasisban leállítva vizsgálható a kromoszómák száma, szerkezete. A harmadik lépés az anafázis, mely akkor kezdődik, mikor a centromérák elhasadnak és a testvérkromatidák elkülönülnek. Az oszlási orsó rostjai a kromatidákat (utódkromoszómákat) a centroméránál fogva a sejt pólusai felé húzzák. Végül következik a telofázis, mikor az utódkromoszómák elérik a sejt pólusait, kialakul a két utódsejt magja, a citoplazma kettéosztódik és ezáltal két sejt keletkezik. E sejtek génösszetétele identikus, s egyezik a DNS-replikáció előtti diploid kromoszómakészlettel.

Meiosis

 
  12. ábra A meiosis vázlata kromoszómapárral szemléltetve (a szülők különböző színnel jelölve)

Az ivarsejtek képződésekor (gametogenesis) a diploid kromoszómakészlet feleződik (haploid készletté lesz) a meiosis során. Ennekeredményeként a szomatikus sejtekben található kromoszómapároknak csak az egyik tagját tartalmazzák az érett hím, illetve női ivarsejtek (gameták). A haploid kromoszómakészletű hímivarsejt és petesejt egyesülésekor, a megtermékenyülés során áll helyre a diploid kromoszómaszám az utódban. A meiosis lényegében két, egymást követő sejtosztódásból áll, amelyek során a DNS-állomány csak egyszer, az első meiotikus osztódás előtt kettőződik meg (5.3.ábra). Az első oszlás során játszódik le a crossing over (a gének átkereszteződése) folyamata, amely az anyai és apai kromoszómák részeinek kicserélődése révén a szülői tulajdonságok keveredését biztosítja az új egyed számára.

Kromoszómarendellenességek

Az örökítőanyag mutációját, hiányát vagy többletét amely elég nagy ahhoz, hogy fénymikroszkóposan vizsgálható legyen, kromoszómaaberratiónak nevezzük. A ma rendelkezésünkre álló módszerekkel a legkisebb látható többlet vagy hiány kb. 6 millió bázispár. Ha a kromoszómakészletben többlet vagy hiány áll fenn, akkor az érintett kromoszómálisan kiegyensúlyozatlan, míg ha a teljes kromoszómális anyag jelen van, csak szerkezetileg átrendezett formában, kromoszómális kiegyensúlyozottságról beszélünk. A kiegyensúlyozott szerkezeti eltérések és néhány kiegyensúlyozatlan aberráció nem jár klinikai következményekkel, ugyanakkor a legtöbb kiegyensúlyozatlan forma szellemi (mentális) és testi (szomatikus) fogyatékosságokat okoz. Ezek magzati korban történő szűrése és a vetélésindukció mind a család, mind a társadalom szempontjából kívánatos. A kromoszómaaberratiók osztályozhatók aszerint, hogy a kromoszómák számát vagy szerkezetét, illetve a testi vagy a nemi kromoszómákat érintik.
A kromoszómaaberratiók meglehetősen gyakoriak, a fogamzás körül a zigóták több mint kétharmadában fordulnak elő. Ezek az embriók csökkent életképességűek, s nagy részük spontán vetéléssel távozik a terhesség első heteiben. Az élveszületettek között a gyakoriság csak 0,6%. A korai vetélések 60%-ában, a középidős veszteségek esetén 5%-ban mutatható ki kromoszóma-rendellenesség. Általában a kromoszomális anyag többlete jobban összegyeztethető az élettel, mint a hiánya. Ezért a spontán abortumok citogenetikai vizsgálata során leggyakrabban triszómiákat (egy kromoszómából a normális kettő helyett három található a sejtekben) lehet találni, míg a monoszomiás praembriók olyan korán elpusztulnak, hogy a vetélés klinikai tünetei nélkül, a várható menstruációval együtt hagyják el a szervezetet. Az utóbbiak közül egyedül az X-monoszomiás magzatok kis hányada (2%-a) képes fejlődni a 40. terhességi hétig, s születik meg mint Turner-szindrómás gyermek. A triszómiás magzatok kis része képes átvészelni a méhen belüli természetes szelekciót: 13-triszómiában 1%-uk, 18-triszómiában 5%-uk, 21-triszómiában 15%-uk születhet élve, sorrendben Patau-, Edwards-, illetve Down-szindrómát okozva. Általánosságban elmondhatjuk, hogy az autoszomális triszómiák súlyos multiplex rendellenességekhez vezetnek, melyeknek része a somatomentalis retardatio is. Megelőzésük ezért feltétlen kívánatos. Ugyanakkor nem tarthatók súlyosaknak a nemi kromoszómák számbeli eltérései, melyek többnyire csak a nemi differenciálódást zavarják meg csökkent reproduktív képességet okozva, de az egyéb testi és értelmi fejlődésre csak kevéssé hatnak. Ezért például a terhesség 20. hetéig praenatalis diagnosztika útján felismert Klinefelter-szindróma (47, XXY karyotypus) vagy Turner-szindróma (45, X0) esetén érthető, ha a pár a terhesség továbbviselése mellett dönt. Természetesen elfogadható az is, ha a megszakítást választják.
A fenti számbeli eltérések mellett előfordulhatnak még szerkezeti kromoszómaaberratiók is. Fontosabb szerkezeti eltérések: 1. Deletio, ami egy kromoszómaszakasz elvesztése. 2. Translocatio, ami egy kromoszómaszakasz áthelyeződése egy másik kromoszómára. Feltétele, hogy két kromoszóma törjön el, s a végek ne az eredeti helyükre tapadjanak vissza. Ez az átrendeződés nem jár DNS-vesztéssel (kiegyensúlyozott translocatio). Azonban az utódok egy része kromoszomálisan kiegyensúlyozatlan lehet. 3. Inversio: Egy kromoszómán két törés keletkezik, s a közti szakasz 180 fokos fordulat után illeszkedik vissza a szabad véghez. A gének fordított sorrendje a fenotípusban nem mutatkozik meg.
A fontosabb kromoszómaaberratiókat a praenatalis diagnosztikai részben tárgyaljuk részletesebben.

Tanácsadási szituáció

A 25 éves nő terhessége 12. hetében azzal keresi fel a genetikai tanácsadást, hogy előző gyermeke Down-szindrómában szenved.
A genetikai tanács ebben az esetben attól függ, hogy milyen módon jött létre a Down-szindrómát okozó 21-es triszómia. A választ a beteg gyermeknél végzett kromoszómameghatározás adja meg. Két lehetőség van: az egyik - az esetek 95%-ában ez a helyzet -, hogy egyszerű 21-es triszómiáról van szó (a beteg gyermek karyotypusa 47, XX+21). Ebben az esetben az ivarsejtek meiotikus (számfelező) osztódása során a megkettőződött 21-es kromoszóma nem válik ketté (nondisjunctio), s így egy szám feletti kromoszóma adódik tovább oszlásról oszlásra a megtermékenyített petesejtben. Ilyen esetben a nő további terhességeiben ennek a véletlenszerű oszlási hibának az előfordulása nem gyakoribb, mint az életkor-specifikus kockázat, tehát 37 éves anyai életkor előtt 1% alatt marad. (Esetünkben, a 25 éves nőnek 1/800 a kockázata.) Ebből az is következik, hogy nem feltétlenül indokolt a magzati kromoszómameghatározás, hiszen az invazív beavatkozások, a genetikai amniocentesis (magzatvízvétel) vagy a chorionbiopszia (lepényszövet-mintavétel) veszélye magasabb, mint a kizárni kívánt kromoszómahiba kockázata. Hangsúlyozni kell azonban azt, hogy az anya, illetve a szülők szorongása, az ismétlődéstől való félelme miatt kérésükre az invazív beavatkozások elvégezhetők. Tanácsadásunkon az a gyakorlat, hogy az anyai aggodalom miatt elvégezzük a magzatvízvételt, hiszen gyakorlott kezekben a beavatkozás kockázata minimális, ugyanakkor a negatív kromoszómaeredmény igen megnyugtató a terhes számára. Hasonló a helyzet, amikor Down-szindrómás rokon van a családban. Ilyenkor sem nagy az ismétlődés kockázata, mégis az anya aggodalma miatt nem szoktuk megtagadni a magzati kromoszómavizsgálatot. Nem elégedhetünk meg ilyenkor a kicsit fölényes "Nem gondolnám, hogy szükség lenne aggodalomra, minden rendben lesz" mondattal. Különösen így van ez, ha az egyébként alacsony kockázatú, fiatal terhes munkája során fogyatékos gyermekekkel foglalkozik. A félelem és a szorongás feloldása legalább olyan fontos feladata a genetikai tanácsadásnak, mint a százalékokban kifejezhető szakmai problémákra adott válaszok.

A Down-szindrómáért felelős 21-es triszómia másik fajtája a transzlokációs forma (a karyotypus 46, XX, t 14/21), amely mintegy 4%-ban található a háttérben. Ilyenkor az esetek 2/3-ában az egyik szülő transzlokációt hordoz kiegyensúlyozott formában. (A maradék 1/3-ban a transzlokáció az utódban újonnan keletkezik, nem a szülőktől kapják a szám feletti kromoszómát.) A két 21-es kromoszóma közül az egyik elvándorol, és rátelepszik (transzlokálódik) egy másik kromoszómára (rendszerint a 14-esre vagy a 22-esre, t 14/21 vagy t 22/21). A szülő esetében ennek semmi tünete nincs, hiszen ugyanúgy két 21-es kromoszómája van, tehát genetikai állománya kiegyensúlyozott. Az áthelyeződött kis 21-es aztán mintegy hátizsákként azzal a kromoszómával vándorol tovább a sejtosztódás során, az ivarsejtekben, amin csücsül, s ezáltal az utódokba "potyautasként" bejutva, extra kromoszómaállománya létrehozza a 21-es triszómiát, a Down-szindrómát. Amennyiben a szülő kiegyensúlyozott transzlokációhordozó, a Down-szindróma ismétlődési kockázata 10% körül van. Amikor tehát a beteg gyermek kromoszómameghatározása során transzlokációs formát találunk, minden esetben elvégezzük a szülők kromoszómavizsgálatát. Ahogy említettük már, az esetek többségében megtaláljuk a kiegyensúlyozott hibát az egyik szülő esetében. Ugyanakkor felajánljuk a magzat genetikai vizsgálatát is a mintegy 10%-os ismétlődési kockázat ismeretében. Amennyiben egyik szülő sem hordoz transzlokációt, úgy a ritkább változattal állunk szemben, amikor a hiba újonnan (de novo) keletkezett a beteg gyermek esetében. A következő terhességekben ilyenkor nem magasabb az ismétlődés kockázata.
Érdemes kitérni arra, hogy mi történik, ha a magzati diagnosztika Down-szindrómás magzatot igazol. Általában a pár ilyenkor a terhesség megszakítását kéri. Ez talán sokunk számára nincs összhangban azzal, hogy ugyanaz a pár dönt az elektív abortusz mellett, aki szeretettel neveli korábban született Down-kóros gyermekét. A kérdés azért is aktuális, mert a magzati diagnosztika fejlődése és elterjedése ellenére napjainkban is születnek Down-kóros gyermekek, s mivel egyelőre nincs megfelelő szűrőmódszer arra, hogy az alacsony kockázatú csoportban már méhen belül felismerésre kerüljenek ezek a magzatok, a közeljövőben is számolni kell a problémával. A beteg gyermekek és szüleik ma már jobb egészségügyi ellátásban és iskoláztatásban részesülnek, megértőbb társadalom veszi őket körül, jogi védelmük is javult az évtizedek során. Sok szülő ezért nem is adja a fogyatékosok intézetébe gyermekét, s megpróbálják mindennapi családi életük részévé tenni a károsodott gyermeket. A következő terhesség(ek) során a magzati diagnosztika nem is azt kérdezi a Down-kóros gyermeket szeretettel nevelő szülőktől, hogy nem lett volna-e jobb az abortusz a gyermekvállalás helyett. A kérdés annál inkább úgy merül fel, hogy ismerve a Down-kór problematikáját, vállalnának-e még egy beteg gyermeket vagy örökbe fogadnának-e egy gyermeket, aki Down-kórban szenved. Csak igen kevesen válaszolnak igennel a kérdésre (elsősorban vallási okok miatt), a többség a magzati diagnosztikát, kedvezőtlen eredmény esetén a terhesség megszakítását választja.

előző fejezet     következő fejezet
Az oldalon olvasható információk nem helyettesítik a szakember véleményét, tanácsát. Ezért az olvasottak alapján ne kísérletezzen az öngyógyítással! Ha egészségi állapotában kedvezőtlen változást észlel, forduljon orvoshoz! vitalitas.hu Nyilatkozat
Egészség Ismerettár főmenü