Szorongásos kórképek Orvosi szógyűjtemény Tárgymutató  
  Tartalomjegyzék      

12. Az akut és akrónikus szorongás farmakoterápiája

A hazai szakirodalomban és az orvostovábbképző rendezvényeken évek óta gyakori ez a téma. Ennek ellenére hazánkban még ma is sok beteg kap az 50-es, 60-as években (néha még ennél is régebben) használatos szereket, melyek már világszerte kiszorultak a forgalomból. A 90-es években a szorongás kezelésére korszerű gyógyszerek állnak rendelkezésünkre:

  • nagypotenciálú benzodiazepinek
  • nem benzodiazepin típusú altatószerek
  • 5 HT1A receptor parciális agonisták
  • antidepresszív szerek (RIMA és SSRI típusúak)

A szorongásos kórképek kezelésében ellenjavallt szerek közé tartoznak a meprobamat (Andaxin), a barbiturát tartalmú szerek, a gluthetimid (Noxyron) a neuroleptikumok (thioridazin-Melleril, laevomepromazin-Tisercinetta, Tisercin) és az alkalmi, szituatív szorongás kivételével a béta-blokkolók.
A felsorolt szerek ellenjavallatát jobban megértjük, ha teszünk egy kis kitérőt az anxiolitikumok farmakológiájához. Bár ellentmondásoktól nem mentes az anxiolitikus hatás és a szedatív (szedatohipnotikus) hatás éles elválasztása, erre lehetőség van.
Az anxiolitikumok klasszikus képviselői a benzodiazepinek. Már kis adagban is felfüggesztik a szorongással, büntetéssel, jutalomelvonással kialakított gátlásokat. Benzodiazepin származékokkal folytatott kezelés hatására olyan viselkedési formák, reakciók térnek vissza, melyek korábban kialakultak, de gátlások miatt megszűntek. Állatkísérletben a klinikailag is hatékony benzodiazepin származékok csökkentik a büntetéssel kiváltott konfliktushelyzetben a feszültséget, s ezzel növelik a teljesítményt. Ezt tekintjük specifikus anxiolitikus hatásnak, s erre a hatásra vonatkozóan tartós kezelés során sem alakul ki tolerancia. Az állatkísérleti modell lényege, hogy egy konfliktushelyzet megteremtésével gátolják az állat normális teljesítményét, majd anxiolitikummal növelik azt. Pl. megtanulják az állatok, hogy fényingerre nyomják le a pedált, s akkor táplálékot is kapnak (jutalom). Amikor ez a reflex kialakult, akkor a pedál lenyomásával egy időben nemcsak élelmet kapnak, hanem elektromos inger is éri őket (büntetés). A büntetés a pedál lenyomásának ritkulásához vezet - ez elkerülő viselkedésnek minősül, ami csökken vagy teljesen megszűnik a benzodiazepin származékok hatására, azaz az állatok többször nyomják le a pedált, s akár a normális táplálékfelvétel is helyreállhat. A benzodiazepinek tehát elsősorban a passzív elkerülő viselkedésre hatnak, példánkban az állatoknak arra a tanult reakciójára, hogy nem szabad lenyomniuk a pedált, mert áramütést kapnak. Benzodiazepin hatására az állatok fényingerre annak ellenére lenyomják a pedált, hogy tudják, nemcsak élelmet kapnak, hanem áramütés is fogja őket érni. Hangsúlyozzuk, hogy erre a specifikus anxiolitikus, "deinhibíciós" hatásra - a benzodiazepinek többi hatásával szemben - nem fejlődik ki tolerancia. Ez az anxiolitikus hatás nem váltható ki az antipszichotikumokkal (neuroleptikumokkal), tehát azok nem anxiolitikumok.
Szedatív hatás alatt az idegfeszültség, a félelem, a rossz pszichés közérzet oldásának a képességét értették, klasszikus képviselői ennek a csoportnak a barbiturátok. Szedahipnotikus vegyületeknek is hívják a barbiturátokat és az azokkal rokon gyógyszereket, mert kis adagban "nyugtatók", míg nagy adagban altatók. A szorongás csökkentését az idegrendszer általános depressziójával érik el ezek a szerek, farmakológiailag nem megkülönböztethetők az általános érzéstelenítőktől. Állatkísérletben jól demonstrálható ez a hatás is. Az állatok pedál lenyomására élelmet kapnak (jutalom). Ezt a magatartást a szedahipnotikus hatás, mely centrális aspecifikus depresszív hatás, gátolja. Nyulaknál azonban e centrális aspecifikus hatás kiváltásához a chlordiazepoxid, az elsőnek felfedezett benzodiazepin származék esetében negyvenszer nagyobb adagra van szükség, mint a "deinhibiciós" anxiolitikus hatás eléréséhez. Ez a dóziskülönbség sokkal kisebb a barbiturát származékok és az azokhoz közel álló meprobamat esetében.
A meprobamat egy karbaminsav-származék. Az előzmények a múlt századba nyúlnak vissza: az urethán karbaminsavból és etilalkoholból szintetizált altatószer, melyet 1886 óta használtak. A nitrogénmustárokéhoz hasonló myelotoxikus hatása humán alkalmazását korlátozta. Az urethánok és a savureidek a barbiturátok előtt játszottak szerepet a terápiában, azoknál gyengébb hatású szerek. A karbaminsav származékok kutatása jóval később vezetett az első ún. trankvilláns, a mephenisin felfedezéséhez (1946), melynek anxiolitikus hatását is közölték 1949-ben. A mephenisin továbbfejlesztése kapcsán fedezte fel Berger és Ludwig 1950-ben a meprobamatot.
A meprobamat lényegesen toxikusabb, mint a benzodiazepinek (májkárosító hatás) és sokkal nagyobb az abúzus potenciálja is. Gyakran figyelhető meg meprobamattal kezelt betegeknél tolerancia és dependencia. Az alkohol és a meprobamat között kereszttolerancia áll fenn. A meprobamat elvonási tünetei az alkohol-barbiturát típusú dependenciának megfelelőek: nyugtalanság, inszomnia, tremor, delírium. A meprobamat a máj mikroszomális rendszerének hatékony enziminduktora, ezért az együtt adagolt gyógyszerek gyorsabban metabolizálódnak, ami miatt adagjukat növelni kell. A meprobamat-kezelés megszüntetése után pedig az adagjukat csökkenteni kell, hogy a toxikus tüneteket elkerüljük. Fejlett egészségüggyel rendelkező országokban gyakorlatilag nem használják, pl. az USA-ban már nincsen forgalomban meprobamat készítmény, az Egyesült Királyságban csak izomrelaxánsként rendelhető. Az 1966-ban tartott hazai anxiolitikumokkal foglalkozó konszenzus konferencia résztvevőinek állásfoglalása is az volt, hogy a meprobamat használata nem javasolható pszichiátriai kórképekben, beleértve az alkoholelvonási szindrómákat is.
Barbiturát származékokat szerencsére ma már csak elvétve rendelnek szorongásos betegeknek. A barbiturátok ellenjavalltak mint anxiolitikumok és altatók (toxikusok, enziminduktorok, nagy a dependencia potenciáljuk, nem specifikus anxiolitikumok). A barbiturát származékokkal közeli rokonságban áll a glutethimid (Noxyron). A glutethimid nagy abúzus potenciállal rendelkező, toxikus szer. Az illegális szereket fogyasztók körében is karriert futott be. A glutethimid a máj microsomális enzimrendszerének induktora. Tartós adagolása barbiturát-alkohol típusú dependenciát, osteomalaciat, vérképzőszervi és idegrendszeri károsodásokat (ataxia, polyneuropathia) okozhat. Elvonáskor izgatottság, verejtékezés, alvászavar, tremor, delírium és epilepsziás rohamok jelentkezhetnek. Alkalmazása ma már ellenjavallt. A barbiturátokkal ugyancsak szoros rokonságban áll a chlormethiazol (Hemineurin), azonban dependenciapotenciálja még a barbiturátokét is felülmúlja.
A barbiturátok alkalmazásának visszaszorításában nemcsak az orvosképzésnek és orvostovábbképzésnek volt szerepe, hanem az Országos Gyógyszerészeti Intézet intézkedéseinek is. A hatósági intézkedésnek ez a jó példája követendő lenne a meprobamat, a glutethimid, a chlormethiazol és az egyértelműen anxiolitikumként forgalmazott kis - antipszichotikumként elégtelen - adag laevomepromazint tartalmazó Tisercinetta esetében is.
A neuroleptikumok indikációját a pszichozisok képezik. Mint a fenti rövid farmakológiai leírásból is látható, a neuroleptikumok nem rendelkeznek specifikus anxiolitikus hatással, a szorongást csak a központi idegrendszer általános depressziójával képesek csökkenteni. Mellékhatásai (szedatív hatás, ortosztatikus hipotónia, homályos látás, akathizia, Parkinson-szindróma, tardív diszkinézia, súlygyarapodás stb.) jelentősen korlátozhatják a beteg életvitelét.
Az elmúlt években családorvosokkal közösen végzett epidemiológiai és terápiás kutatások kapcsán ismertük fel, hogy hazánkban is igen sok szorongásos beteg részesül - többnyire tartósan - béta-blokkoló kezelésben. Sajnos ebben a pszichiátriai szakirodalom is hibás, mert a 80-as években még az anxiolitikumok között ismertettük a béta-blokkolókat. Ezek a szerek azonban csak a meghatározott helyzetben fellépő, izolált teljesítményszorongásban hatékonyak, mint pl. színészek fellépése előtti lámpalázban vagy súlyos "vizsgadrukk" (körülírt szociális fóbia) miatt. A körülírt szociális fóbiában kívül más szorongásos kórkép kezelésében a kontrollált vizsgálatok adatai szerint a béta-blokkolók nem bizonyultak hatékonynak. Mellékhatásaikkal gyakran tovább rontják a beteg állapotát, orthosztatikus hipotóniát, fáradtságot okoznak, esetenként depressziós szindrómát is. Amennyiben antidepresszív vagy anxiolitikus terápia mellett, ill. annak kiegészítéseként béta-blokkolót is rendelni akarunk, akkor részesítsük előnyben a pindololt, amely nemcsak béta-blokkoló, hanem 5 HT1A autoreceptor antagonista hatással is rendelkezik. Az 5 HT1A autoreceptor gátlása azonnal és jelentősen növeli a szerotonin mennyiségét a posztszinaptikus receptoron. Az irodalmi adatok alapján a pindolol fokozza ("augmentálja") az alkalmazott gyógyszer antidepresszív hatását.
Az antihisztamin szerek közül a Pipolphen magyar specialitásként kedvelt pszichofarmakon. Erősen szedatív, orthosztatikus hipotóniát és súlygyarapodást okoz. Nincsen specifikus anxiolitikus hatása az antihisztamin szereknek, alkalmazási előiratokban nem szerepel a szorongás, mint indikáció, alkalmazásuk e kórképekben félreértésen alapulhat.
Az alábbiakban összefoglalom a szorongásos betegségek gyógyszeres kezelésével kapcsolatos fontosabb ismereteket. A benzodiazepinekre, a bezodiazepin receptorokon ható, nem benzodiazepin származék új típusú altatókra és az 5 HT1A receptor parciális agonistákra helyezem a hangsúlyt, az antidepresszív szereket (RIMA és SSRI típusúak) csak röviden érintem, mivel az antidepresszív farmakoterápiával más kötetek foglalkoznak.

A benzodiazepin származékok

A benzodiazepinek alapvegyülete a chlordiazepoxid, mely a benzodiazepin vagy újabb nevén omega receptorok teljes agonistája, s rendelkezik a teljes agonistákat jellemző hatásokkal: anxiolitikus, szedatohipnotikus, görcsgátló (antikonzulzív), izomellazító hatású és amnéziát okoz. A benzodiazepin molekula szerkezetének változtatása módosítja a hatásokat, valamely hatás erősödhet vagy gyengülhet a többihez képest. Nagyon hatékony benzodiazepinek az oxazolgyűrűt (oxazolam, cloxazolam) és különösen a triazolgyűrűt (alprazolam, triazolam, estazolam) tartalmazó vegyületek. A triazolgyűrű a benzodiazepinek alapvető hatásainak megváltoztatása nélkül érdekes új hatásokat eredményezett: az alprazolamnak erőteljes antipánik hatása van és a többi benzodiazepintől eltérően enyhe antidepresszív hatással is rendelkezik. Továbbá az alprazolam és a triazolam a többi benzodiazepinnel szemben nem gátolják az immunreakciókat, sőt, ellenkezőleg, szignifikánsan fokozzák a T-lymphocyta-dependens antibakteriális aktivitást.
A benzodiazepinek farmakodinámiája. A benzodiazepinek befolyásolják a GABA-erg rendszer működését. A GABA, mely gátló transzmitter, igen magas koncentrációban van jelen az emberi agyban. A GABA az általa befolyásolt neuron idegsejtjén, ill. dendritjein szelektíven növeli a klór beáramlását a klórcsatornákon. A kloridcsatorna megnyílása, a klóranionok fokozott beáramlása gátolja az idegsejtet ingerületbe hozó transzmitterek hatását. A benzodiazepinek nagy affinitással kötődnek a benzodiazepin receptorokhoz, s ezzel növelik a GABA saját GABAa receptorán kifejtett hatását, gyakrabban nyílik meg a kloridcsatorna. A benzodiazepin receptorok egy szupramolekuláris komplexum részei, mely magában foglalja a GABAa receptort, a kloridcsatornát valamint pcrotoxin és barbiturát kötőhelyet is. A barbiturátok a benzodiazepinektől eltérően nem a kloridcsatorna megnyílásának a frekvenciáját, hanem az időtartamát növelik meg.
Mivel kiderült, hogy benzodiazepin receptorokra nemcsak benzodiazepin származékok hatnak, ezért új nevet kaptak: omega receptoroknak is elnevezték őket. Mai ismereteink szerint omega1, omega2 és omega3 receptorok különíthetők el. A cortexben mind omega1, mind omega2 receptorok vannak, a gerincvelőben elsősorban omega2 receptorok, míg az omega3 receptorok elsősorban a perifériás szövetekben találhatók. Az omega1 receptorokon kifejtett hatás az alvást indukálja, míg az omega2 receptorokon kifejtett hatás a kognitív funkciókat, a memóriát és a motoros funkciókat befolyásolja. Pl. egy omega1 receptorokon ható nem benzodiazepin származék, a zolpidem kiváló altató, anélkül hogy izomrelaxáns hatása lenne vagy rontaná a kognitív funkciókat és a memóriát. A benzodiazepinek közül a quazepam és a halazepam specifikusabban hatnak az omega1 receptorokra, mint az omega2 receptorokra.
A benzodiazepin receptor felfedezése és működésének megismerése felgyorsította az itt ható szerek kutatását. A chlordiazepoxidhoz hasonló szerek teljes agonisták, melyek fokozzák a GABA-transzmissziót, jellegzetesen fejtik ki a fent ismertetett hatásokat (anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, izomrelaxáns, amnesztikus). A szakirodalomban benzodiazepinek, ill. benzodiazepin származékok alatt a hagyományoknak megfelelően a teljes agonistákat szokták érteni. Sikerült benzodiazepin antagonistát is kifejleszteni, a flumazenilt. A flumazenil gátolni képes a teljes agonisták hatásait, ugyanakkor magának a vegyületnek alig van hatása a receptoron. A flumazenil hatékony a benzodiazepin túladagolás kezelésében.
Parciális agonisták azok a szerek, melyek kevert agonista és antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. A parciális agonisták önmagukban adva hasonlítanak a teljes agonistákhoz, de gyengébbek a hatásaik, a teljes agonistákkal együtt adva azonban csökkentik azok hatásait. Így megnyílt az út olyan szerek kutatása előtt, melyek a teljes agonisták kívánatos anxiolitikus tulajdonságaival rendelkeznek azok olyan kellemetlen hatásai nélkül, mint amilyenek az amnesztikus és az izomrelaxáns hatás.
Ismertek teljes és parciális inverz agonisták is. Ezek olyan szerek, melyek nemcsak antagonizálják a teljes agonisták hatásait, hanem saját maguk is rendelkeznek intrinsic aktivitással (pl. ß-karbolinok). Az inverz agonisták csökkentik a GABA-transzmissziót, szorongást, konvulziót és izomspazmust okoznak, valamint javítják a memóriát.
Érdekes egy atípusos szerkezetű benzodiazepin, a tofisopam (Grandaxin). Szerkezetileg eltér a többi hatékony benzodiazepin származéktól. A tofisopam az anxiolitikus hatás kimutatására szolgáló klasszikus tesztekkel nem bizonyult hatékonynak, azonban egy büntetésen alapuló, elhárító reflexes módszeren alapuló tesztben anxiolitikus hatásúnak találták, s ez a hatás benzodiazepin receptor antagonistával gátolható volt. A szer klinikai hatékonyságának dokumentációja kiegészítésre szorul.
A benzodiazepinek kitűnő szorongásoldók. A klasszikus szereket (pl. chlordiazepoxid, diazepam, medazepam) kispotenciálúaknak is hívják, hatékony adagjaik napi 10 mg felett vannak, s e szerek nem hatékonyak az epizodikusokban, paroxismális jelleggel jelentkező szorongásos állapotok, a pánikrohamok kezelésében. Az ún. nagy potenciálú benzodiazepinek (pl. alprazolam, clonazepam, lorazepam) napi hatékony adagjai 10 mg alatt vannak, s e szerek hatékonyak a pánikrohamok kezelésében is. A benzodiazepinek anxiolitikus hatásával (beleértve az antipánik hatást is) szemben, a többi hatással ellentétben nem fejlődik ki tolerancia tartós kezelés esetén sem.
A benzodiazepinek jó altatók, alvászavar esetén csökkentik az elalváshoz szükséges latenciaidőt, növelik az alvási időt, csökkentik az alvás alatti nyugtalanságot, meggátolják az alvászavarokkal küzdők REM-fázis utáni felébredését. Ugyanakkor a benzodiazepinek megváltoztatják a fiziológiás alvás struktúráját. Rövidítik az első, a harmadik, a negyedik, valamint a REM-fázis időtartamát és erősen megnyújtják a második fázisban töltött időt. A benzodiazepin származékok közül az altatókként használatosak a bevétel után gyorsan elérik a maximális plazmakoncentrációt, mely ideális esetben gyorsan csökken és reggelre minimálissá válik (pl. temazepam). Azok az altatók, amelyeknek lassabban csökken a plazmakoncentrációja és hosszú az eliminációs felezési ideje (pl. flunitrazepam), azok gyakran okoznak a reggeli ébredés után álmosságot, figyelemzavart és koordinációs zavarokat. Az anxiolitikumokként használt szerek lassabban érik el a maximális plazmakoncentrációt és az lassabban is csökken (pl. chlordiazepoxid).
A benzodiazepinek hatékony görcsgátlók. Erősen gátolják a görcsaktivitás subcorticalis terjedését. Hatékonyan antagonizálják a picrotoxin és pentametiléntetrazol okozta görcsöket, sokkal kevésbé hatékonyak azonban a sztrichnin okozta görcsökkel és az elektrosokkal szemben. Nagyon hatékonyan gátolják állatkísérletes modelleken a cortexben létrehozott epileptogén fókuszból kiinduló görcsök szétterjedését a cortexre, a thalamusra és a limbikus rendszerre, de a fókusz abnormalis kisüléseit egyik benzodiazepin sem képes gátolni. A benzodiazepinek antikonvulzív hatásával szemben gyorsan alakul ki tolerancia.
A benzodiazepinek izomlazító hatással is rendelkeznek. Gátolják a poliszinaptikus reflex aktivitást és csökkentik a mesencephalon reticularis rendszerében a neuronok működését. Izomrelaxánsként azonban nem jelentősek, erre a célra csak a diazepamot használják.
A benzodiazepineknek amnéziát okozó hatása is van. Intravénás adagoláskor gyakran megfigyelhető, hogy a betegek nem emlékeznek az elaltatás előtti vagy az ébredés utáni eseményekre, míg régebbi eseményeket jól fel tudnak idézni. Ultrarövid hatású szerek (pl. midazolam) per os adagolásakor előfordulhat, hogy a páciens ébredésekor rendezett homályállapot figyelhető meg: látszólag céltudatosan cselekszik, azonban később erre amnéziás. Az ultrarövid hatású benzodiazepinek rövid hatástartama miatt ezek a rendezett homályállapotok az éjszaka során jelentkeznek.
Mellékhatások. A benzodiazepinek gyakori mellékhatásai közé tartoznak: bágyadtság, álmosság, ataxia, memória- és figyelemzavarok, a tanulási képesség csökkenése, ritkán agresszivitás és euphoria, időskorban zavartság. Gátolják a normális reakciókat kellemetlen és veszélyes helyzetekben. Ritka mellékhatás az ún. paradox benzodiazepin reakció, amelyet fokozott aktivitás, izgatottság, nyugtalanság, esetenként dühreakciók jellemeznek. A benzodiazepinekkel kezelt terhesek szülésekor az újszülöttnél az ún. "floppy baby szindróma" fordulhat elő: az újszülött súlya kisebb, hypotoniás, hypotermiás, előfordulhatnak apnoes rohamok, nem tud szopni normálisan. A benzodiazepinek kiválasztódnak az anyatejbe. A benzodiazepinek toxicitása csekély, önmagukban igen nagy adagban sem, vagy csak igen ritkán okoznak halált. Más pszichotróp szerrel (igen gyakran alkohollal) együtt azonban már nem biztonságosak.
A benzodiazepin származékok farmakokinetikája. A benzodiazepinek anxiolitikus, ill. altató hatásának megjelenése egyszeri adagolás esetén annak a függvénye, hogy milyen gyors az abszorpció. A benzodiazepin származékok anxiolitikumok és altatók lipidekben oldódó szerek, melyek gyakorlatilag teljesen felszívódnak orális adagolás esetén. Az egyes készítmények esetén a szer beadásától a maximális plazmakoncentrációig tartó idő kb. 30 perc és 4 óra között van. Például gyors a diazepam és a midazolam abszorpciója, közepes az alprazolamé, valamint a lorazepamé és lassú az oxazepamé.
Az antacid szerek és a gyomorban levő ételek lassítják a benzodiazepinek felszívódásának a sebességét a gyomor-bél traktusból, de nem csökkentik a felszívódás mértékét. Ez klinikailag csak akkor jelentős, ha gyors anxiolitikus vagy az altató hatásra van szükség.
A legtöbb benzodiazepin 85-95 %-a plazmafehérjékhez kötődik, kivétel ez alól pl. a minimálisan kötődő flurazepam.
Az egyes szerek hatásait jelentősen meghatározó farmakokinetikai tényező az adott készítmény eloszlása a szervezetben. Minél lipofilebb egy benzodiazepin származék, annál gyorsabban oszlik el az agyszövetekben. Azaz egy erősen lipofil szer, pl. a diazepam egyszeri bevétele után hamarabb észleljük klinikailag a hatásokat és a mellékhatásokat, mint egy kevésbé lipofil szer, pl. a lorazepam esetén. Ugyanakkor diazepam bevétele után gyorsabb az eloszlás a perifériás szövetekben is, azaz hamarabb csökken a diazepam hatása, mint a kevésbé lipofil benzodiazepineké. Tehát tartósabb lesz azoknak a szereknek a hatása egyszeri bevétel után, amelyeknek lassabb az eloszlása, mint pl. alprazolam és lorazepam. Tartós adagolás esetén azonban a hatás elsősorban az adott szer metabolizmusától és kiválasztásától függ, melyet az eliminációs félidő jellemez. A szerek többségének aktív metabolitjai keletkeznek, azok eliminációs felezési idejét is figyelembe kell vennünk a hatások és a mellékhatások szempontjából. A 14.1. táblázatban tájékoztatóul ismertetjük a gyakrabban alkalmazott benzodiazepinek eliminációs felezési idejét az aktív metabolitok és az irodalomban tükröződő különbségek figyelembevételével.

12.1. táblázat. Néhány benzodiazepin származék eliminációs felezési ideje (figyelembe véve a metabolitokat is!) *A szer nem rendelkezik klinikailag aktív metabolitokkal
Nemzetközi név
Eliminációs felezési idő (óra)
alprazolam*
10-15
brotizolam
5-9
chlorazepat
15-60
chlordiazepoxid
28-60
clobazam
kb. 50
clonazepam*
19-42
diazepam
20-100
flunitrazepam
15-68
flurazepam
47-100
halazepam
60-75
lormetazepam*
7-12
lorazepam*
10-20
medazepam
20-176
midazolam
2-3
oxazepam*
5-20
prazepam
36-200
temazepam*
9-12
triazolam*
3-4

A klinikai gyakorlat számára is fontos az az összefüggés, hogy minél lassabb egy szer clearence és minél hosszabb az eliminációs felezési ideje, annál nagyobb az akkumulációja és annál tovább tart a hatása adagolásának befejezése után.
A benzodiazepinek metabolizmusa két alapvető úton történik:

1. Oxidáció vagy redukció, azaz biotranszformációs folyamatok segítségével. Ebbe a csoportba tartozik a benzodiazepinek többsége (pl. diazepam és chlordiazepoxid), a metabolizmusnak a korral lassul és jelentősen befolyásolja azt a máj enzimrendszerének indukciója (pl. dohányzás).
2. Konjugáció útján: a benzodiazepin származék glükoronsavhoz kötődik, pl. lorazepam, oxazepam és temazepam. Az ebbe a csoportba tartozó szerek metabolizmusát kevésbé befolyásolja a beteg kora és az enzimindukció és kevesebb gyógyszerinterakcióval kell számolnunk e benzodiazepinek használatakor. Ezeknek a szereknek időskorban szinte azonos az eliminációs felezési ideje a fiataloknál észlelttel, míg az első csoportba sorolt szerek eliminációs felezési ideje időskorban jelentősen megnő. Az alprazolam eliminációs felezési ideje fiatal felnőttkorban 6-16, időseknél 12-27 óra, a diazepamé fiataloknál 20-70, idősekben 30-200 óra lehet!
A benzodiazepinek oxidált vagy glukoronid konjugátum formájában főleg a vizelettel ürülnek ki.

A benzodiazepinek alkalmazása és adagolása. A benzodiazepinek indikációi a következők:

1. Szorongásos betegségek, mint pl. az akut szorongásos reakciók, a fóbiás betegségek, a generalizált szorongás; pánikbetegségben nem hatékonyak a kispotenciálú benzodiazepinek, ezért a nagypotenciálúak indikáltak.
2. Más pszichiátriai betegségekben jelentkező súlyos szorongás és izgalmi állapotok kezelése, beleértve az alkohol- és drogfüggőség, ill. - megvonás következtében kialakult állapotokat is.
3. Szomatikus betegségekhez társuló szorongás.
4. Alvászavarok (különös tekintettel az inszomniákra és egyes alvásbetegségek alatt előforduló mozgászavarokra).
5. Status epilepticus.
6. Egyes gyógyszerek, főleg neuroleptikumok, antidepresszív szerek és egyes antiemetikumok által okozott szorongásos állapotok, akut disztónia, diszkinézia és akathisiák.
7. Izomspazmussal járó kórképek.
8. Preoperatív szedálás.

A benzodiazepinek adagja szorongásos betegségekben készítménytől függően napi 1,5 mg-tól több, mint napi 100 mg-ig terjed. Gyorsan ürülő szereknél, fiatal korban napi négyszeri adagolás is szükséges lehet, napi 2-3-szori adagolás a szokásos. Napi 1-2-szeri adagolást tesz lehetővé a retard kiszerelésű készítmény, pl. az alprazolam ún. slow release tablettája. Altatóként értelemszerű a benzodiazepinek napi egyszeri adagolása. Gyors beavatkozás szüksége esetén intravénás adagolás javasolt. A leggyakrabban használt injekciós készítmény, a diazepam felszívódása miatt az im. adagolás nem biztosít gyorsabb hatást, mint a per os. Akadályozza a diazepam parenterális alkalmazását, hogy a diazepam a műanyagokkal is kölcsönhatásba lép, azért műanyag fecskendőbe nem szívható fel.

Gyógyszeres interakciók. A benzodiazepinek világszerte a legelterjedtebben használt szerek közé tartoznak, ezért interakcióik klinikai jelentősége igen nagy. Az interakciók különböző mechanizmuson alapulnak, melyek közül kiemelendő a cytochrom P 450 rendszer (CYP). A CYP2C izoenzim felelős a diazepam metabolizmusa mellett pl. a citalopram, a clomipramin, a hexobarbital és a propranolol metabolizmusáért is. A CYP3A izoenzim pedig a midazolam, az alprazolam és a triazolam mellett antiarrhythmiás szerek, mint a lidocain és a quinidin, kalciumcsatorna-blokkolók továbbá a cortisol és az erythromycin metabolizmusában vesz részt.
A benzodiazepinek más központi idegrendszeri depressziót okozó szerrel együtt adagolva többnyire fokozzák egymás hatásait (kiemelendők: alkohol, altatók, tri- és tetraciklikus antidepresszív szerek, antipszichotikumok). A krónikus alkoholfogyasztás a microsomalis enzimek indukciója révén fokozhatja a benzodiazepinek metabolizmusát, azaz csökkentheti a hatásukat. Az antiepileptikumok közül a feitoin plazmaszintjét növelik a benzodiazepinek, a carbamazepin pedig csökkenti a benzodiazepinek plazmaszintjét. Kiemelendő a benzodiazepinek és a clozapin közötti ritka, de életveszélyes interakció: hirtelen halált okozó légzésbénulást okozhat.
A benzodiazepinek és egyéb (nem KIR-depressziót okozó) szerek közötti interakciók közül kiemeljük a következőket:

  • interakció izomrelaxánsokkal: egymás hatásait erősíthetik;
  • interakció cimetidinnel: a cimetidin jelentősen növelheti a benzodiazepinek eliminációs felezési idejét;
  • interakció orális fogamzásgátlókkal: a fogamzásgátlók növelhetik a diazepam eliminációs felezési idejét;
  • interakció propranolollal: a propranolol növelheti a diazepam eliminációs felezési idejét;

A krónikus adagolás következményei. Mind állatkísérletben, mind emberen a görcsgátló és az izomlazító hatással szemben viszonylag gyorsan észlelhető tolerancia kialakulása. Lassabban fejlődik ki tolerancia a szedatohipnotikus hatással szemben. Fontos a klinikai gyakorlat számára, hogy az axiolitikus hatással (beleértve az antipánik hatást is) szemben gyakorlatilag nem fejlődik ki tolerancia.
Tartós, főleg nagy dózisú benzodiazepin kezelés majmoknál és embereknél is dependenciát okozhat. A benzodiazepin elvonási szindrómát feszültség, külső ingerekkel szembeni fokozott érzékenység, alvászavar, tremor, izzadás, gasztrointesztinális és izomtünetek (izomfeszülés, izomgörcs) és hangulati zavarok jellemzik. Ritkán epilepsziás rohamok is előfordulnak. Dependencia nélkül is megfigyelhető a benzodiazepinek hirtelen elhagyásakor néhány naptól néhány hétig tartó ún. rebound inszomnia és rebound szorongás, melyeket az jellemez, hogy a szorongás és az inszomnia súlyosabbak, mint a kezelés kezdetekor. A kezelés elhagyásakor gyakran nehezen elkülöníthető az elvonási szindróma a betegség tüneteinek visszatérésétől. A benzodiazepin-kezelést lehetőleg rövid ideig alkalmazzuk és elhagyása történjen lassan, fokozatosan!
Könnyebben észlelhetőek az elvonási és rebound tünetek az ultrarövid hatású benzodiazepineknél, melyek nagyon gyorsan eliminálódnak. A midazolam (kb. 2 órás felezési idő) és a triazolam (3-4 órás felezési idő) rövid alvást biztosítanak, mely után az éjszaka közepén jelentkezhetnek az elvonási vagy rebound tünetek.
Hangsúlyozzuk, hogy a benzodiazepinek ugyanakkor igen biztonságos szerek, nem véletlen, hogy világszerte kiszorították a forgalomból a régebbi vegyületeket.

A benzodiazepin receptorokon ható, nem benzodiazepin típusú szerek: zopiclon és zolpidem

A zopiclon és a zolpidem olyan altatók, amelyek a benzodiazepin receptoron hatnak, azonban maguk nem benzodiazepin származékok.
Zopiclon (Imovane). Farmakodinámia. A zopiclon nem rendelkezik szelektivitással a benzodiazepin (?) receptorok altípusai között, a teljes agonista benzodiazepinek jellegzetes tulajdonságait mutatja: anxiolitikus, szedatohipnotikus, izomlazító és görcsoldó tulajdonságú. A benzodiazepin antagonista flumazenil felfüggeszti a zopiclon hatásait, ami további bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a zopiclon a benzodiazepin receptorokon fejti ki a hatásait. Krónikus adagolás esetén ugyanakkor nem okoz a teljes agonista benzodiazepinekre jellemző receptorváltozásokat. Ez lehet a magyarázata, hogy a teljes agonista benzodiazepinekhez képest kevésbé fejlődik ki tolerancia zopiclonnal szemben és ritkábbak az elvonási tünetek. Jellegzetes mellékhatásai a fémes vagy keserű utóíz, gasztrointesztinális működési zavarok, émelygés, hányás. Túladagolás esetén szomnolencia, ataxia, letargia, zavartság alakulhat ki.
Farmakokinetika. A zopiclon gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációja a beadás után 1,4 órával alakul ki. A plazmafehérjékhez mindössze 45 %-ban kötődik. Az eliminációs felezési ideje 3,6-6 óra. Fő metabolitjai demetiláció és oxidáció útján keletkeznek. A szer 96 %-a metabolit formájában ürül ki, főleg a vizelettel, kisebb mértékben a széklettel.
Klinikai alkalmazás. A szokásos adag 7,5-15 mg, idős korban a kezdő adag alacsonyabb, 3,75 mg. Reggeli ébredéskor nincsenek vagy igen enyhék a mellékhatások.
Alkohollal és a központi idegrendszert deprimáló szerekkel pozitív interakció alakulhat ki. A triciklikus antidepresszív szerek metabolizmusát fokozhatja.
Zolpidem (Stilnox). A zolpidem struktúrája különbözik a benzodiazepinek és a zopiclon struktúrájától. A zolpidem az első ismert szer, mely szelektíven kötődik az ?1 típusú centrális benzodiazepin receptorokhoz. A zolpidem szedatohipnotikus és görcsoldó hatásokkal rendelkezik, ugyanakkor csekély az izomlazító hatása. A zolpidemnek gyakorlatilag nincsenek mellékhatásai az ébredés után, ezért nagy figyelmet igénylő munkát végzők inszomniájának kezelésére is alkalmazható. Nagyobb adagok károsították az anterograd memóriafunkciókat, hasonlóan más, gyorsan ható altatókhoz.
Zolpidem abúzusra vagy dependenciára utaló adatokat e kötet kéziratának lezárásáig, 1996 közepéig, tudomásunk szerint nem közöltek. A szer abúzusa ellen hat, hogy a túladagoláskor hányinger, hányás lép fel.
Farmakokinetika. A zolpidem gyorsan felszívódik, kb. 92 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. Egyszeri 20 mg zolpidem beadása után 0,75-2,6 órával volt észlelhető a csúcs plazmakoncentráció. A szer eliminációs felezési ideje 1,5-3,2 óra, ami magyarázza, ill. hozzájárul az ébredés utáni mellékhatások hiányához. A zolpidem inaktiválódása a szervezetben főleg oxidáció és gidroxiláció útján történik, a vizelettel kiválasztott ősvegyület a beadott zolpidem mennyiségének kevesebb, mint 1 %-a. A metabolitok klini9kailag inaktívak.
Klinikai alkalmazás. A zolpidem 10 mg-ban hatékony altató felnőtteknél, időskorban 5 mg-os adag javasolt. A reggeli ébredéskor nincsenek mellékhatások. A szer biztonságát jellemzi, hogy használatát engedélyezték pilótáknak és űrhajósoknak is.
A vizsgálati adatok szerint a zolpidemnek alkohollal pozitív, de nem szignifikáns interakciója volt. Nem befolyásolta a zolpidem farmakokinetikáját a haloperidol és a digoxin. Csökkent a vizsgálati személyek ébersége cimetidin és zolpidem együttes adásakor. Anterograd amnéziát észleltek imipramin és zolpidem együttes adásakor.

Az 5-HT1A parciális agonista anxiolitikum(ok)

Több olyan nem benzodiazepin típusú szer bizonyult hatékony anxiolitikumnak, melyek hatásai is függetlenek a benzodiazepin receptoroktól. E csoportba tartozik a buspiron (Anxiron), mely egy azaspirodecandion származék.
A buspiron esetében teljesen elválaszthatóvá vált a szedatohipnotikus hatás az anxiolitikus hatástól, a buspiron ugyanis nem rendelkezik szedatohipnotikus hatással. Ez a gyógyszercsoport további bizonyítékkal szolgált arra vonatkozóan is, hogy a szerotonerg szereknek fontos szerepe van a szorongás kezelésében. A buspiron és az azzal rokon gepiron és ipsapiron nagy affinitással kötődnek az 5-HT1A receptoron kívül a D2 receptorokhoz is. Az 5-HT1A receptor parciális agonistáiként csoportosítják ezeket a szereket. In vitro vizsgálatok szerint teljes agonistaként viselkednek a preszinaptikus receptoron és parciális agonistaként a postszinaptikus receptoron.
Farmakodinámia. Az 5-HT1A receptoron kifejtett hatással magyarázzuk a buspiron anxiolitikus tulajdonságait. Jelentősen csökkenti a szerotonin turnovert a hippocampusban, kevésbé a cortexben és a striatumban. A buspiron metabolitja, az 1-pirimidil-piperazin (1-PP) nagy affinitással kötődik az ?2 adrenerg receptorokhoz és valószínű, ez a hatás lehet felelős a buspiron antidepresszív hatásáért. A buspiron klinikai hatásait tehát az ősvegyület és metabolitja együtt magyarázhatják.
Farmakokinetika. A buspiron gyorsan felszívódik, egyszeri adagolás után a csúcs plazmakoncentráció 40-90 percen belül észlelhető. A buspiron kb. 95 %-a a plazmaproteinekhez kötődik és in vitro vizsgálatok szerint kiszorítja a digoxint a proteinkötésből. A buspironnak rövid az eliminációs felezési ideje, egyszeri adás után 2-3 óra. A buspiron a szervezetben 1-pirimidil-piperazinná metabolizálódik (1-PP), mely mint említettük, nagy affinitással kötődik az ?2 adrenerg receptorokhoz és valószínű, hogy ez a hatás lehet felelős a buspiron antidepresszív tulajdonságaiért. Ugyanakkor krónikusan buspironnal kezelt emberekben sokkal alacsonyabb 1-PP szintet találtak, mint az állatkísérletekben. Ez a lehetséges magyarázata annak, hogy a buspiron antidepresszív hatékonysága ellentmondásos, a szer nem használatos súlyos depressziós állapotok kezelésére.
Klinikai alkalmazása. A buspiron napi adagja 20-40 mg, a maximális adag napi 60 mg. A buspiron a generalizált szorongásban szenvedő betegek kezelésében alkalmazható; nem hatékony pánikrohamok ellen.
A buspiron anxiolitikus hatása csak 2-4 hét alatt jelentkezik. Korlátozza alkalmazását, hogy kérdéses a hatékonysága korábban benzodiazepinnel kezelt betegeknél. A buspironnal sem állatkísérletekben, sem a klinikai vizsgálatok során nem volt megfigyelhető tolerancia és dependencia. Nincs kereszttolerancia buspiron és a benzodiazepinek között és a buspironnak nincs kölcsönhatása az alkohollal. Nem adható együtt MAO-bénítókkal.
A buspironra jellemző gasztrointesztinális (főleg nausea) mellékhatásokat a szerotonerg hatással magyarázzuk. A kezelés elején egyes betegek nyugtalanságra panaszkodnak, melynek többféle magyarázata is lehetséges: a buspiron fokozhatja a centrális noradrenerg aktivitást, de dopaminerg hatást jelző akathisia is lehet. A dopamin D2 antagonista hatás klinikai korrelátumai bizonytalanok, a szer klinikailag nem hatékony antipszichotikum. Mivel a dopaminerg mellékhatás nemkívánatos, ezért olyan 5-HT1A parciális agonista szerek fejlesztése folyik, melyek várhatóan mentesek lesznek a dopamin antagonistákra jellemző mellékhatásoktól (pl. alnespiron).

Az antidepresszív szerek

A hagyományos triciklikus szerek rohamosan szorulnak ki a gyakorlatból, így a szorongásos betegségek kezeléséből is a mellékhatásaik miatt (ez alól kivétel a clomipramin alkalmazása kényszerbetegségekben). Itt csak a RIMA és SSRI szereket tekintjük át röviden.

RIMA

Moclobemid (Aurorix). A klasszikus MAO-bénítók hatékonynak bizonyultak a depresszión kívül a szorongásos betegségek (elsősorban fóbiák és kényszerek) kezelésében is, azonban alkalmazásukat jelentősen korlátozta a szigorú diéta. Ezek a szerek nem voltak szelektívek, azaz mind a MAO-A, mind pedig a MAO-B enzimet bénították, és hatásuk irreverzibilis volt. Alkalmazásukat korlátozta, hogy e szerek szedése esetén a beteg nem fogyaszthatott tiramin tartalmú ételeket és számos gyógyszert is tilalmi listára kellett helyezni a hipertóniás krízis veszélye miatt. Olyan szer is kifejlesztésre került, mely rendelkezik a MAO-bénítók hatékonyságával, azonban nem kell szedése mellett a betegnek diétáznia: a moclobemid a MAO-A szelektív és reverzibilis bénítója, innen a RIMA rövidítés is. (Reversible Inhibitor of MAO-A). A MAO-A fő szubsztrátja a noradrenalin és a szerotonin.
A moclobemid fő indikációja a szorongásos betegségek közül a szociális fóbia. A moclobemid idős betegeknél is jól tolerálható szer. Mellékhatásait szédülés, nausea és inszomnia jellemzi. A szer toxicitása csekély. Kombinálható benzodiazepinekkel, lítiummal, neuroleptikumokkal, azonban nem kombinálható szerotonerg szerekkel (clomipramin, SSRI szerek).

SSRI-szerek

A szelektív szerotonin reuptake inhibitorok bevezetése forradalmasította a depresszió kezelését. Olyan biztonságos, jól tolerálható és hatékony szerek, hogy egyre több depressziós beteg kezelését vállalták családorvosok és nem pszichiáter szakorvosok. Az SSRI szerek a depresszión kívül más pszichiátriai kórképek, mint a pánikbetegség, a kényszerbetegség és "kényszerspektrum"-ba sorolt betegségek valamint a bulimia kezelésében is hatékonynak bizonyultak. Az antidepresszív és anxiolitikus szerek közötti határ elmosódik, e szerek hagyományos gyógyszertani klasszifikációja nem sokat segít a gyakorlatban. Az SSRI szerek kémiai rokonságban sincsenek egymással, így a kémiai klasszifikáció még kevésbé segítene. Magyarországon mind az öt, a világon jelenleg forgalomban levő SSRI készítmény kapható:

  • citalopram (Seropram)
  • fluoxetin (Prozac)
  • fluvoxamin (Fevarin)
  • paroxetin (Seroxat)
  • sertralin (Zoloft).

"Szerotonin és depresszió" címmel a Psychiatria Hungarica 1994-ben supplementumot jelentetett meg az SSRI szerekről és a clomipraminról (ld. Ajánlott irodalom). Az SSRI szerek mellékhatásait gasztrointesztinális tünetek (nausea, diszpepszia) és fejfájás jellemzi, egyes szereknél a terápia kezdetekor, különösen pánikbetegségeknél, a szorongás fokozódása figyelhető meg. Emiatt nemzetközileg elterjedt és javasolt gyakorlat, hogy a szorongó betegek kezelését nagypotenciálú benzodiazepinnel (alprazolammal vagy clonazepammal) kezdik, s az SSRI szert fokozatosan állítják be (ld. Ajánlott irodalom, Shader és Greenblatt tanulmányát, Psychiatria Hungarica Szorongás c. tematikus szám, 1995). Ugyanakkor a paroxetinnel pánikbetegségben végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az egyes SSRI szerek között e vonatkozásban is különbség van, ugyanis a paroxetin a szorongást a kezelés elején is csökkentette, nem pedig fokozta. Az egyes szereknek különböző az eliminációs felezési ideje, adagja, szerotonin reuptake gátlási, receptorkötési és a mellékhatás profilja. A fluoxetinnek aktív metabolitja van, melynek 330 óra az eliminációs felezési ideje, a többi szernél jó támpont, hogy egy-másfél nap az eliminációs felezési idő. Más különbségek is észlelhetőek az egyes SSRI szerek között, pl. igazolt, hogy az egyik SSRI szerre nem reagáló betegek túlnyomó része jól reagált egy másik SSRI-re, vagy a citalopram infúziós formában is adagolható. A különbségek további vizsgálata szükséges, mielőtt az e csoportba tartozó szerek differenciált indikációja kialakítható.

(Gyógyszeres) Terápiarezisztencia

Az első kérdés, amit a gyógyszeres kezelésre való várható javulás hiánya esetén meg kell vizsgálnunk, hogy helyes-e és teljes-e a diagnózis.
Helyes és teljes diagnózis esetén a gyógyszeres kezelésre várható javulás elmaradásnak a két leggyakoribb oka, hogy alacsony a gyógyszer adagja és nem kapta elég ideig a beteg. A legtöbb gyógyszer esetében a gyakorlat számára egy terápiás "ablak" határozható meg. Egy bizonyos adag alatt nem várható, vagy csak részleges a terápiás hatás, ugyanakkor már e csekély adagok is okozhatnak mellékhatásokat. Túl nagy adagok általában olyan súlyos mellékhatásokat okoznak, hogy azok miatt a beteg orvosához fordul vagy magától csökkenti az adagot, gyakran abba is hagyja a gyógyszer szedését.
Az elégtelen compliance a következő ok. A különböző vizsgálatok adatai szerint kb. a felírt gyógyszerek harmadát nem szedik be a betegek. Amennyiben a rendelt gyógyszert a beteg hatástalannak vagy mellékhatásait túl kellemetlennek tartja, arra is kell számítanunk, hogy magától más gyógyszerre válthat, melyről nekünk nem is számol be. Érdemes gyógyszer rendelésekor megbeszélni a pácienssel, hogy ha az nem válik be, keressen fel bennünket, ne hagyja el hirtelen, mert kellemetlen tünetek léphetnek fel.
Ugyancsak gyakran előfordul, hogy valamilyen gyógyszerinterakció a hatástalanság vagy a mellékhatások mögött.
Ritkábban fordul elő, hogy felszívódási zavar áll a hatástalanság hátterében.
A gyógyszer metabolizmusának zavarai nem diagnosztizálhatóak könnyen. Vannak gyors metabolizmussal rendelkezők, s vannak akik egyébként normális metabolizmusukat valamilyen enziminduktorral (alkohol, nikotin vagy más gyógyszer) felgyorsítják. A lakosság kb. 7 %-ának az enzimrendszere olyan, hogy egyes pszichofarmakonokat lassabban metabolizálnak. Nekik már az átlagosnál kisebb adagok is mellékhatásokat okozhatnak.
Előfordul valódi gyógyszerrezisztencia. Ilyenkor érdemes pszichofarmakológiában járatos szakemberrel konzultálni.

előző fejezet következő fejezet

Az oldalon olvasható információk nem helyettesítik a szakember véleményét, tanácsát. Ezért az olvasottak alapján ne kísérletezzen az öngyógyítással! Ha egészségi állapotában kedvezőtlen változást észlel, forduljon orvoshoz! vitalitas.hu Nyilatkozat