A Lyme-betegség tünetei és kezelése

dr. Lakos András

Összefoglalás
A Lyme-betegség kezelésének megkezdése előtt biztos diagnózisra kell törekedni. A terápiás kudarcok elsősorban a téves diagnózis következményei. Az Lb diagnózisa klinikai és laboratóriumi vizsgálatokon alapulhat. A klinikai tünetek közül a leggyakoribb és legjellegzetesebb tünettel, az erythema migransszal (EM) minden orvosnak tisztában kell lennie. Az Lb egyéb klinikai tünetei ritkábbak, sokfélék, ezek biztonságos kórismézése és kezelése specialista feladata. Ezek ismerete is elengedhetetlen azonban, mert a tájékozatlan orvos hajlamos minden pozitív Lyme szerológiai lelettel rendelkező beteget Lyme-kórosnak nyilvánítani. Részletesen ismertetjük az EM és vázlatosan az egyéb kórformák kezelését, kitérünk a diagnózis és a terápia buktatóira.

Kulcsszavak
Lyme-kór, borrelia burgdorferi, terápia, diagnózis

A Lyme-betegség tünetei
Az Lb az ixodes kullancsok által terjesztett, több szervrendszert is érintő, rendszerint lassú lefolyású és krónikus infekció.
- Legjellegzetesebb kezdeti tünete az erythema migrans (EM). Az EM szinte mindig a kullancscsípés körül alakul ki. A kullancscsípést azonban a diagnosztizált EM-es betegeknek mintegy 80%-a veszi csak észre [1]. A hajlatokban kezdődő EM kezdetben kissé duzzadt lehet, csíkszerű, ezért nehezebb felismerni. Napok alatt azonban fokozatosan növekszik, majd ovális alakot ölt, elsimul. A fül mögötti centrummal induló EM általában igen halvány bőrpírral jár, rendszerint csak egy nagyjából függőleges, ujjnyi széles csíkot látunk a fül előtt, ami napok-hetek alatt vándorol előre az orr vonaláig, amikor is az esetek többségében eltűnik. A multiplex EM ritka. Tipikusan 3-5 foltot látunk, de rendkívül ritkán 10-nél több elváltozás is előfordulhat [2].
Még az EM felismerésében nagy gyakorlattal rendelkező szakemberek sem tudnak biztos diagnózist mondani az 5 cm-nél kisebb bőrelváltozás alapján. Ilyenkor 2-3 nap várakozás megoldást jelenthet. Meg kell érteni és meg is kell tudni értetni a beteggel, hogy az Lb lassan progrediáló betegség, néhány napos várakozással nem kockáztatjuk a beteg sorsát. Bármilyen korai tünet jól gyógyítható, és a felesleges antibiotikus kezeléssel szemben egy indokolt antibiotikus kezelés áll, amihez legrosszabb esetben egy gyorsan múló, ártalmatlan klinikai tünet kockázata társul. Az Lb súlyos, nehezen gyógyítható formái hosszú hónapok múlva, és csak a nem kezelt vagy a rosszul kezelt esetekben fenyegetnek. Ha a folt pár nap múlva visszafejlődik, akkor bizonyára nem borrelia-fertőzésről volt szó. Amennyiben növekedésnek indul, általában típusos képet ölt, és a diagnózis a klinikai kép alapján a továbbiakban már nem okozhat gondot. Borrelia elleni antibiotikumkezelést csak akkor kezdjünk, ha a diagnózisban biztosak vagyunk! A téves diagnózisra alapozott antimikrobás kezeléssel mérhetetlen károkat lehet okozni. A károk leggyakoribb és legsúlyosabb formája, amikor fixáljuk betegünkben azt a hitet, hogy ő Lb-ben szenved, és a későbbiekben nem lesz olyan tünet, panasz, amely okozójának ne ezt a betegséget tartanák. A diagnózist azonban bizonyítottnak kell tekinteni 5 cm-nél kisebb erythema esetében is, ha az a csípés után, és annak helyén több nappal kezdődik.
Az elkülönítés szempontjából leggyakrabban microsporiasis (tinea cutis, tinea corporis), erysipelas, granuloma anulare, krónikus urticaria, ekcéma, fix gyógyszerexanthema és rovarcsípés jön szóba.

Ritkább bőrtünet a borrelia lymphocytoma (BL, korábban lymphadenosis benigna cutis).
Elsősorban gyermekkorban és többnyire a fülcimpán vagy a fülkagylón, ritkán a mamillán kialakuló, fájdalmatlan, kékes-vörös csomó vagy plakk.

Ugyancsak ritka betegség az acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). Az előző formákkal szemben, ahol spontán klinikai gyógyulás is előfordul, ez rendszerint progresszív lefolyású betegség. Kezdetben a végtagok extensor felületein megjelenő vörös vagy kékes-vörös, tésztás tapintatú duzzanat észlelhető. Egy idő után atrófiás foltok keletkeznek az érintett bőrterületen, elsősorban a kidudorodó csontok felett. A beteg bőrterületek alatti csontok és ízületek, valamint az idegek károsodása gyakori. Mindig magas borrelia-antitestszint kíséri a szövettanilag is jellegzetes folyamatot, ami szinte kizárólag felnőtteket, többnyire idős nőket érint.

Számos közlemény jelent meg egy-két szerző tollából, ezeket aztán számtalan helyen idézték, és így elterjedt, hogy a morphea, a lichen sclerosus et atrophicus, az anetoderma, a B-sejtes lymphoma vagy a Shulman-szindróma, sőt a hemiatrophia faciei is a borrelia-fertőzés következménye lenne. A mi tapasztalatunkkal egyezően, korrekt utánvizsgálatok szerint a felsorolt kórképeknek nincs köze az Lb-hez.

- Idegrendszeri formák
Serosus meningitis, egy vagy néha kétoldali arcidegbénulás, egyéb agyidegbénulások és fájdalmas radiculoneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-szindróma) a fertőzés utáni hetekben alakulhat ki. Gyermekkorban gyakori a meningitisszel kísért arcidegbénulás. A liquorban, illetve a szérumban megjelenő specifikus IgG az első tünetek után legkésőbb 6-8 hét múlva kimutatható. A krónikus neuroborreliosis rendkívül ritka, encephalomyelitisszel, radiculomyelitisszel és krónikus meningitisszel jár. A diagnózis felállításának elengedhetetlen feltétele a lymphocytás pleocytosis kimutatása a liquorban, illetve a specifikus intrathecalis IgG-termelés igazolása.

- Ízületi formák
Rövid, visszatérő, synovitisszel és az ízület duzzanatával (többnyire a térdízület érintettségével) járó oligoarthritis jellemzi. Krónikus synovitis ritka, egy vagy néhány ízület érintettségével jár. Jelentősen emelkedett anti-borrelia IgG-szinttel jár. Gyorsult süllyedéssel, leukocytosissal vagy lázzal járó szimmetrikus polyarthritis biztosan nem borrelia-infekció következménye.

- Lyme carditis
Ritka betegség, a fertőzés után 3 hónapon belül jelentkezik. Akut kezdet, II-III. fokú AV-blokk jellemzi. Csak pozitív szerológiai lelet vagy egyidejű, illetve közvetlenül megelőző EM esetén állítható fel a diagnózis. Felmerült, hogy a krónikus cardiomyopathiát is gyakran borrelia-fertőzés okozná, de utánvizsgálatok ezt az elképzelést nem támasztották alá.
Laboratóriumi diagnózis
Az EM laboratóriumi vizsgálat nélkül kórismézhető és kórismézendő. Az utóbbi időben rendszeresen végzünk tenyésztést EM-ből. A típusos esetek 85%-ából tudunk Borreliát kitenyészteni. Mivel a tenyésztés költséges, speciális felkészültséget igényel, csak kutatólaboratóriumok foglalkoznak vele, a rutindiagnosztikában nem használják. A szerológiai lelet az EM megjelenésekor szinte mindig negatív és csak hetek múlva éri el a kimutatható szintet. A hagyományos szerológiai eljárások (PHA, IFA, ELISA, EIA, MEIA) nem alkalmasak a betegség gyógyulásának megítélésére. Csalóka eredményt adhatnak azok a technikák, amelyek az IgM és az IgG típusú ellenanyagokat együtt vizsgálják (PHA, egyes IFA és ELISA tesztek). Az IgM ugyanis az EM megjelenése idején emelkedett lehet, majd később még a kezeletlen esetekben is csökken, így az összes immunglobulin-mennyiség csökkenhet a kórokozó túlélése esetén is. Egyedül a Western blot technika alkalmas a betegség gyógyulásának mikrobiológiai követésére, ez is csak ismételt vizsgálatok végzése esetén [3, 4]. A szerológiai vizsgálatokat csak felkészült laboratóriumokban érdemes elvégeztetni, egyébként a kapott eredmények értékelése több zavart okoz, mint amennyi hasznot hoz. A vizsgálatot 3 hónapnál rövidebb időn belül nem célszerű megismételni, mert a kezelés alatt a szeroreakció átmenetileg kifejezettebb lesz, és tévesen a kórokozó túlélésének bizonyítékát fogjuk látni benne. Különböző laboratóriumokban és főleg különböző tesztek esetén a pozitivitás határértéke eltérő, így az egyes laboratóriumok eredményeit lehetetlen összevetni. Még azonos laboratóriumok esetében is csak a korábbi savómintákkal összehasonlítva, párhuzamosan végzett vizsgálatnak van értelme. Ellenkező esetben könnyen abba a hibába eshetünk, hogy a laboratóriumi értékek ingadozásait a betegség lefolyásában történt változásnak véljük. Állatkísérletek tanúsága szerint [5] szerológiailag 9 hónapos követés után biztonsággal megítélhető a betegség mikrobiológiai gyógyulása.

Kezelés
Számos tanulmány bizonyította, hogy az Lb egyes antibiotikumokkal (penicillin, doxycyclin, ceftriaxon) jól gyógyítható betegség [6, 7, 8, 9].

Van azonban néhány nyugtalanító adat is. A kezelés csak a légúti infekciókban megszokott adagokhoz képest emelt dózisú és hosszabb ideig alkalmazott terápia esetén sikeres. Az emelt adagok ellenére előfordul terápiás kudarc: a klinikai tünetek egyes esetekben nem múlnak el teljesen, néhány esetben a sikeresnek látszó kezelés után hetekkel, hónapokkal később kimutatható PCR-rel a kórokozó, a borrelia burgdorferi (Bb) genetikai állománya [10], sőt kivételes esetekben maga a mikroba is kitenyészthető [11, 12, 13]. Körültekintően megtervezett állatkísérletek is arra utalnak, hogy a kórokozó a ma elfogadott antibiotikus kezelések ellenére is életben maradhat [5]. In vitro tanulmányok is bizonyították, hogy a Lyme spirochaeta intracellulárisan képes megbújni, és így esetleg túlélheti az antibiotikus kezelést [14].

 

Az EM típusos tüneteit mutató betegeket minden további vizsgálat (beleértve a szerológiai vizsgálatokat is) bevárása nélkül kezelni kell. A kezelésre használható szereket táblázatban foglaltuk össze.

1 Azok az időtartamok kerültek feltüntetésre, melyeket jól dokumentált és sikeres eredményű vizsgálatok igazoltak.
2 95 tskg felett a fenti adag 1,5-szerese, 120 kg felett a 2-szerese adandó.
3 Egy 80 fős, a betegek véletlenszerű válogatásával végzett, a Zinnat és a doxycyclin hatékonyságát összehasonlító nyílt vizsgálatban a Zinnat több szempontból kedvezőbbnek bizonyult: gyorsabb gyógyulást eredményezett, kevesebb mellékhatása volt és alkalmazása után maradványtünetet is ritkábban észleltünk. Magyarországon 1998-ban törzskönyvezték a Zinnatot az erythema migrans kezelésére.
4 Csak 8 éves kor felett adható.
5 Az egyetlen jól dokumentáltan hatékony makrolid az azithromycin. Az egyéb makrolidekkel csak egy-két tanulmány foglalkozott, hatékonyságuk többnyire elmarad az egyéb készítményekétől. Az ismert okok (penicillin- és cefalosporinérzékenység vagy a doxycyclin fotoszenzitizáló és gaszrointesztinális mellékhatásai) miatt azonban sor kerülhet alkalmazásukra.
6 E tekintetben még nincs egységes állásfoglalás, az összdózis felnőtteknek 3 és 6 g között változik. A legtöbb tanulmányban az első nap 1000 mg-ot, majd ezután napi 500 mg-ot alkalmaztak. Az első napi 1000 mg gyakrabban okoz hányást.

Neurológiai kórformák esetében a penicillin két héten át napi 20-30 ME iv. adható naponta 3-4 részletben. A beteg a napi egyszeri adagolás lehetősége miatt jobban jár azonban, ha ceftriaxonkezelésben részesül. Ennek adagja átlagos testsúly esetén naponta 2 g, gyermekeknek 50 mg/ttkg 15 napon át. Krónikus infekciók esetén hosszabb ideig (3-4 hétig) adva egyes adatok szerint hatékonyabb. A hosszabb adagolás azonban növeli a mellékhatások kockázatát, amit csak a témában jártas infektológus vállalhat.

A szérumban a doxycyclin gátlókoncentrációja (0,04-0,4 mg/l) 2x100 mg-os adagolás esetén érhető el [6]. Ennél nagyobb (2x200 mg-os) adagban már a liquorban is mindig bakteriosztatikus a koncentráció [15]. Neuroborreliosisban csak ekkora adagban biztonságos az alkalmazása, ezt a kúrát azonban a betegeknek csupán kis része tudja tolerálni. Ezért neuroborreliosisban a doxycyclin csak penicillin- és cefalosporinallergia esetén jön szóba 2x200 mg-os adagban.

A naponta egyszer adott ceftriaxon a szérumban 100 mg/l feletti koncentrációt ér el, és még 24 óra múlva is nagyságrendekkel haladja meg [16] az általunk és mások által [17, 18] észlelt baktericidkoncentrációkat. A gerincfolyadékban is hasonlóan magas ceftriaxonkoncentrációk érhetők el [19]. Arthritisek kezelésében jól használható szer a doxycyclin. Dózisa és a kezelés tartama azonos azzal, mint amit EM esetében ajánlottunk.
A kombinált antibiotikus kezelés előnyét alátámasztó vizsgálatról szóló klinikai tanulmány még nem jelent meg. Nincs tudományosan alátámasztott adat egyelőre arra nézve sem, hogy a kombinációs kezelés előnyös lenne [8]. A fluorokinolonok (Ciprobay, Peflacin) a Lyme-betegségben hatástalanok [20, 21]. Szöges ellentétben egy korábbi in vitro kísérlet adataival [22], vizsgálataink szerint a pefloxacin és doxycyclin, illetve ceftriaxon (Rocephin) kombinációja kifejezetten javítja a Borreliák túlélési esélyeit [23]. Alacsony koncentrációban az antibiotikumkombináció serkenti a Borreliák anyagcseréjét [24]. Ez az állítás igaz az Európában leggyakrabban előforduló Lyme spirochaetára, a B. afzeliire és a neurológiai formákért felelős, ugyancsak gyakori B. gariniire is.
A kombinált kezelések feleslegesen sok mellékhatással, indokolatlanul nagy anyagi ráfordítással és - in vitro vizsgálataink alapján nagy valószínűséggel - gyengébb gyógyulási eredményekkel járnak.
Tekintettel arra, hogy korrekt klinikai vizsgálatok lényegében csak a fenti antibiotikumokkal történtek, hasonló vizsgálatok sikeres lezárása előtt egyéb készítmények alkalmazására egyetlen klinikus sem jogosult. Az EM-t a fertőzés jól látható indikátoraként kell tekinteni, és nem mint a betegség lényegét. Semmilyen helyi dezinficiens, szteroid-, antihisztamin- vagy antibiotikum-kezelésnek nincs helye, sőt ezek kimondottan károsak, mert esetleg módosíthatják a klinikai képet, és ezzel a terápia sikerének megítélhetőségét. A fent megadott antibiotikus kúrák valamelyikére egyáltalán nem reagáló folt nem lehet EM. Terhes nők, diabéteszes vagy egyéb immunszuprimált betegek és alkoholisták kezelése specialista feladata.

Profilaktikus kezelés
Igazán nagy, kettős vak vizsgálatokon nyugvó tanulmányok bizonyították, hogy a kullancscsípés után adott antibiotikumok által okozott súlyos allergiás reakciók kockázata nagyobb, mint a Lyme-kór kialakulásának a valószínűsége [25]. Tapasztalatunk szerint a csípés után profilaktikusan rendelt antibiotikumok dózisa és/vagy a javasolt kezelés tartama kisebb annál, mint ami a Borreliák elpusztításához szükséges lenne. A pánik múltával még a rendkívül gondos orvos és a kivételesen aggódó szülő/beteg esetében is minimálisra csökken a gyógyszerszedés teljesítésének valószínűsége. A gyógyszer-mellékhatásokon túl a "profilaktikus" kezelés ártalma kétféle lehet. Amennyiben az orvos a kezelést terápiásként állítja be (a csípés helyén kialakult papula vagy más Lb "gyanús" tünet esetén), a páciens bármilyen később kialakuló betegségét vagy panaszát Lb következményének fogják tartani, melynek eredménye ismételt antibiotikus kezelés lesz. Amennyiben valóban bekövetkezett borrelia-fertőzés, a kórokozókat a várhatóan kis adagú, megszakított, inadekvát kezelés elpusztítani nem fogja, a klinikai tünetek mitigáltan jelentkeznek, a szerológiai reakció késik, és így a klinikai és a laboratóriumi diagnózis szinte lehetetlenné válik.

Az USA-ban 1998 decemberében törzskönyvezték az első Lyme-vakcinát. Mivel az európai kórokozók jóval változatosabbak, ez a vakcina nálunk maximum 10%-os védettséget eredményezne. Az európai Lyme-vakcina 2-3 év múlva talán már a patikákban lesz!

FELHASZNÁLT IRODALOM
1. Lakos, A.: A Lyme borreliosis. Petit, Budapest, 1991.
2. Lakos, A.: Az erythema migrans (EM) klinikai formái, differenciáldiagnosztikája, kezelése. Gyermekgyógyászati Figyelő, 1.: 80., 1999.
3. Lakos, A, Nagy, Gy.: Előrelépés a Lyme-kór diagnosztizálásában: hazai Western blot kit kifejlesztése. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 4.: 101-107., 1997.
4. Lakos, A., Radványi, A., Nagy, Gy.: Automata immunoblot analízis (AIBA) Lyme borreliosis diagnosztizálására. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 5., Suppl 1.: 26., 998.
5. Straubinger, R. K. et al: Persistence of borrelia burgdorferi in experimentally infected dogs after antibiotic treatment. J. Clin. Microbiol, 35.: 111-117., 1997.
6. Dotevall, L. et al: The use of doxycycline in nervous system borrelia burgdorferi infection. Scand. J. Infect. Dis. Suppl., 53.: 74-79., 1988.
7. Müllegger, R. et al: Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of neuroborreliosis in children - A prospective study. Infection, 19.: 279-283., 1991.
8. Nadelman, B. R., Wormser, G. P.: Lyme borreliosis. Lancet, 352.: 557-565., 1998.
9. Shapiro, E. D.: Lyme disease. Pediatric Rev., 19.: 147-154., 1998.
10. Schmidt, B. et al: Detection of borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in the urine and breast milk of patients with Lyme borreliosis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 21.: 121-128., 1995.
11. Hassler, D.: Pulsed high-dose cefotaxime therapy in refractory Lyme borreliosis. Lancet, 338.: 193., 1991.
12. Preac-Mursic, V. et al: Survival of borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection, 17.: 355-359., 1989.
13. Strle, F. et al: Azithromycin versus doxycyclin for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infection, 21.: 83-88., 1993.
14. Montgomery, R. R., Nathanson, M. H., Malawista, S. E.: The fate of borrelia burgdorferi, the agent for Lyme disease, in mouse macrophages. J. Immunology, 150.: 909-915., 1993.
15. Dotevall, L., Hagberg, L.: Penetration of doxycycline into cerebrospinal fluid in patients treated for suspected Lyme neuroborreliosis. Antimicrob. Agents Chemother., 33.: 1078-1080., 1989.
16. Makara, M. (ed.): Gyógyszerismertető Könyv. Melánia, Budapest, J/93.
17. Johnson, R. C.: Isolation techniques for spirochetes and their sensitivity to antibiotics in vitro and in vivo. Rev. Inf. Dis., 2., Suppl. 6.: 1505-1510., 1989.
18. Preac-Mursic, V.: In vitro and in vivo suceptibility of borrelia burgdorferi. Eur. J. Clin. Microbiol., 6.: 424-426., 1987.
19. Pfister, H.-W. et al: Randomized comparison of ceftriaxone and cefotaxime in Lyme neuroborreliosis. J. Infect. Dis., 163.: 311-318., 1991.
20. Malawista, S., Barthold, S. W., Persing, D. H.: Fate of borrelia burgdorferi DNA in tissues of infected mice after antibiotic treatment. J. Infect. Dis., 170.: 1312-1316., 1994.
21. Meisel, C. W., Blenk, H.: Ciprofloxacin in the treatment of various bacterial skin infections. (8. Int. Symp. On future trends in chemotherapy.) Tirrenia, Abstract 206., 1988. márc.
22. Bózsik, B. P.: In vitro kombinációs gyógyszerhatás borrelia burgdorferi-törzsre. Lege Artis Medicinae, 1.: 312-314., 1991.
23. Lakos, A, Nagy, Gy: Antibiotikum-kombináció hatása a Lyme-kórt okozó borrelia burgdorferi szaporodására. Orv. Hetil., 140.: 1529-1532., 1999.
24. Lakos, A., Nagy, Gy., Halbritter, A.: In vitro effect of antibiotic combination (pefloxacin-doxycycline and pefloxacin-ceftriaxone) on borrelia garinii. International Conference on Lyme borreliosis and other Emerging Tick-Borne Diseases, München, 20-24., 1999. jún.
25. Dennis, D. T., Meltzer, M. I.: Antibiotic prophylaxis after tick bites. Lancet, 350.: 1191-1192., 1997.

SZAKMAI ÖNÉLETRAJZ
Diplomáját 1977-ben szerezte. Gyermekgyógyászatból és fertőző betegségekből tett szakvizsgát. Munkatársaival 1984-ben (két évvel a kórokozó felfedezése után) észlelte az első hazai Lyme-betegeket. Két évvel később az országban elsőként vezette be a betegség laboratóriumi diagnosztikáját. Itthon elsőként izolálták a kórokozót kullancsból, majd emberből is. Elsőként vezették be a korábbiaknál lényegesen pontosabb Western blot diagnosztikát. Jelenleg ez utóbbi eljárás automatizálásán (automata immunoblot reader - AIR) dolgoznak. Egy új, kullancs által terjesztett betegséget (Tick-borne lymphadenopathy - TIBOLA) írt le 1997-ben. A fertőzést valószínűleg egy korábban apatogénnek tartott mikroba, a Rickettsia slovaca okozza.
Első munkahelye 1977-1994-ig a László Kórház volt, azóta speciális laboratóriummal felszerelt magánrendelőjében dolgozik.
Alapító tagja és egyik titkára a European Society for Emerging Infectionsnek-nek (ESEI). Tagja az Infektológiai Szakmai Kollégiumnak, az MTA Infektológiai Munkabizottságának, a Magyar Infektológiai Társaságnak, a Magyar Parazitológiai Társaságnak, a Magyar Zoonózis Társaságnak, a European Society for Paediatric Infectious Diseasesnek (ESPID), titkára az Infektológiai Szakmai Grémiumnak.
Eddig 48 tudományos közleménye, 3 könyve és 11 könyvfejezete látott napvilágot, 1990-ben az Lb-ből írott értekezéssel szerzett tudományos fokozatot.

A szerző levelezési címe:
dr. Lakos András
1132 Budapest, Visegrádi út 14.


tartalom