Vissza a tartalomjegyzékhez
 
TERÁPIÁS KÖZLEMÉNYEK
 
Lisinopril-kezelés hatékonyságának vizsgálata kardiális dekompenzációban szenvedõ betegeken

Ruszty László dr.1, Nagy András dr.2, Szõnyi Tibor dr.2, Vályi Péter dr.3, Poór Ferenc dr.4,
Takács János dr.4 és Zalaváry István dr.5
Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház Budapest, I. Belgyógyászati Osztály (osztályvezetõ fõorvos: Balázsi Imre dr.)1
Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest (igazgató: Palik Imre dr.)2
Margit Kórház Belgyógyászati Osztály, Csorna (osztályvezetõ fõorvos: Vályi Péter dr.)3
Karolina Kórház Kardiológiai Osztály, Mosonmagyaróvár (osztályvezetõ fõorvos: Poór Ferenc dr.)4
Richter Rt., Budapest5
 

A szerzõk prospektív tanulmányának célja lisinopril-kezelés hatékonyságának felmérése volt NYHA II–IV. stádiumú kardiális dekompenzációban szenvedõ betegek (30 férfi, 16 nõ, átlagéletkor: 56,0 ± 9,2 [42–73] év) 16 hetes kezelése során. A kezelési periódus alatt vizsgálták a lisinopril tabletta hatását a kardiális dekompenzáció okozta panaszokra, tünetekre, a funkcionális állapotra, vérnyomásra, szívfrekvenciára, echokardiográfiás paraméterekre, fizikai teljesítõképességre, laboratóriumi eredményekre és az életminõségre. Kéthetes bevezetõ fázis után a betegek a lisinoprilt négyhetente emelkedõ adagban kapták 5 mg-os adaggal kezdve, a 16. héten a gyógyszer átlagos adagja 15,1 ± 6,2 mg volt. A kezelés során a funkcionális állapot 4 esetben (9%) 2 NYHA stádiummal, 24 esetben (51%) 1 stádiummal javult, 17 esetben (38%) változatlan maradt, 1 esetben (2%) 1 stádiummal romlott. A kezelési idõszak végére mind a szisztolés (p = 0,001), mind a diasztolés vérnyomás (p = 0,0006) szignifikánsan csökkent, a pulzusszám változatlan maradt. Az echokardiográfiás paraméterek közül a bal kamra végszisztolés átmérõje (p = 0,001), végdiasztolés átmérõje (= 0,003) szignifikánsan csökkent, az ejekciós frakció szignifikánsan (p = 0,0002) nõtt, a kezelés elõtti értékhez képest 4,4%-kal. Egy esetben volt szükség a kezelés megszakítására köhögés miatt. A laboratóriumi mutatók nem változtak a vizsgálat során. A szívelégtelenség miatt alkalmazott 16 hetes lisinopril-kezelés jelentõsen javította a klinikai állapotot, normalizálta a vérnyomást, mérsékelte a dilatatív bal kamrai funkciózavar súlyosságát, csökkentette a betegség okozta életviteli akadályozottságot, napi egyszeri adagolás, jó tolerálhatóság és kevés mellékhatás mellett. 

Kulcsszavak: lisinopril, ACE-gátló, szívelégtelenség kezelése, napi egyszeri dózis 

Efficacy of lisinopril in the treatment of heart failure

A prospective study was performed in patients (30 M, 16 F, mean age of 56.0 ± 9.2 [42–73] years) with congestive heart failure to assess the efficacy of lisinopril during a 16 weeks treatment period. Changes in clinical signs, functional capacity, blood pressure, heart rate, echocardiographic parameters, exercise duration, laboratory data and quality of life were measured. After a 2-week run-in period starting daily dose of study drug was 5 mg, and an increase of medication was considered at 4 weeks. At the end of the study mean daily dose of lisinopril was 15,1 ± 6,2 mg. Improvement of NYHA status by 2 grades was observed in 4 cases (9%), by 1 grade in 24 cases (51%), there was no change in 17 cases (38%), and worsening was observed in 1 case (2%). During the study both systolic (p = 0.001) and diastolic blood pressure (p = 0.0006) decreased significantly, the changes in pulse rate were not significant. Left ventricular end systolic (p = 0.001) and end diastolic (p = 0.003) dimensions decreased, ejection fraction rose by 4,4% (p = 0.0002). One patient was removed from the study because of drug-induced cough. Comparison of all the laboratory data for pre and post-study periods did not reveal any significant difference. Patients treated with lisinopril improved significantly for clinical, haemodynamic, echocardiographic and quality of life parameters, with few adverse experiences, good tolerability and once-daily dose. 

Key words: lisinopril, ACE-inhibitors, heart failure treatment, once-daily dose

Rövidítések: ACE = angiotenzin konvertáló enzim; NYHA = New York Heart Association; BK = bal kamra; EF = ejekciós frakció

Az elmúlt egy-másfél évtizedben fontos, nagy klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a szívelégtelenség ACE-gátló terápiája mind a mortalitási, mind a morbiditási mutatókat lényegesen javítja (4, 7). Az Amerikai Kardiológus Kollégium és a Szív Társaság, illetve az Európai Kardiológiai Társaság irányelvei szerint is, szisztolés diszfunkció vagy dekompenzáció esetén e szerek adása ma ún. I. osztályú ajánlást képez. Minden szimptomatikus szívelégtelenségben szenvedõ, vagy jelentõsen csökkent balkamra-funkciójú beteg kezelendõ ACE-gátlóval, hacsak a kezelés más szempontból nem ellenjavallt, vagy nem tolerálható. Diasztolés szívelégtelenség ACE-gátló kezelésével kapcsolatosan kevesebb vizsgálat történt. Mivel az ACE-gátlók a kamrai relaxációt direkt módon javíthatják és csökkentik a balkamra-hipertrófiát, hatásosak lehetnek diasztolés dekompenzációban is (3, 9-10).

A lisinopril (12) az enalapril aktív metabolitjának, az enalaprilátnak lizin-analógja. Hosszú hatású ACE-gátló (8), nem elõanyag (prodrug), hanem maga az aktív vegyület. Nem metabolizálódik a szervezetben, vízoldékony, a vesén keresztül változatlan formában ürül ki, SH-csoportot nem tartalmaz. Az ACE gátlása révén csökkenti az angiotenzin II keletkezését és annak vazokonstriktor hatásait. Tágítja a perifériás ereket, csökkenti a perifériás rezisztenciát, a pulmonalis éknyomást, növeli a szívindexet, a szívfrekvencia változtatása nélkül csökkenti a vérnyomást. A balkamra-hipertrófiát mérsékli, a vese véráramlását fokozza. Szívinfarktus után adva a balkamra-dilatáció progresszióját gátolja, ezzel véd a kedvezõtlen remodeling ellen (15).

Felszívódása lassúbb, mint a többi ACE-gátlóé, és azt az étkezés nem befolyásolja. Biológiai hozzáférhetõsége 30–50%. 10 mg-os dózis bevétele után a plazmakoncentráció csúcsa 6–8 óra múlva mérhetõ, ekkor az ACE gátlása 96%-os, de 24 óra múlva is 85%-os marad. Többszöri bevétel után, idõseken és pangásos szívelégtelenség esetén hatása hosszabb ideig tart (12). A lisinopril elõnye, hogy naponta egyszer adandó, a csúcshatás százalékában kifejezett 24 órás maradékhatása magas, 60% körüli. Alkalmazásakor SH-csoport mellékhatásra (ízérzészavar, neutropenia) nem kell számítani, és mivel a májban nem alakul át, hepatikus gyógyszer-interakciót sem okoz. Ezek a tulajdonságok könnyen használható gyógyszerré teszik (6, 14).

Vizsgálatunk célja a lisinopril-kezelés hatékonyságának felmérése volt NYHA II–IV. stádiumú, kardiális dekompenzációban szenvedõ betegek 16 hetes kezelése során.

Betegek és módszer

A vizsgálat a tanulmány címe alatt jelzett négy központban történt prospektív módon. Kéthetes bevezetõ placebo periódust követõen, a vizsgáló számára nyílt, önkontrollos elrendezésben kapták a betegek a lisinoprilt (Lisopress tabletta, Richter), individuális, lépcsõzetesen emelt formában, egységes protokoll szerint.

A betegek kiválasztásának szempontjai

Kardiális dekompenzációban szenvedõ, 18–70 év közötti, mindkét nembéli, NYHA II–IV. stádiumban lévõ betegeket választottunk a vizsgálatba, akiknél a szívelégtelenség már legalább 3 hónapja kezdõdött és a vizsgálat megkezdéséig stabilizálódott. A bevonás feltétele megfelelõ tájékoztatás utáni írásbeli beleegyezõ nyilatkozat volt. A vizsgálati tervet az illetékes etikai bizottságok jóváhagyták.

Kizárási kritériumot képeztek a következõk: terhesség, szoptatás, alkohol- vagy drogfüggõség, elmebetegség, részvétel más gyógyszervizsgálatban, együttmûködés hiánya, szívinfarktus, cerebrovascularis esemény vagy tüdõembólia az elõzõ 3 hónapban, ha a szívelégtelenség fellépésének kezdete a megelõzõ 3 hónapon belül vagy súlyosbodása az utolsó hónapban volt, pulmonalis eredetû jobbszívfél-elégtelenség, hipertrófiás obstruktív cardiomyopathia, akut tüdõödéma, jelentõs fokú billentyûelégtelenség (kivéve II. fokozatú mitralis regurgitáció a III. fokozatú skálán), aortaszûkület, kétoldali veseartéria-szûkület, instabil angina pectoris, klinikailag jelentõs légzõszervi-neurológiai-hematológiai betegség, súlyos veseelégtelenség, malignus vagy autoimmun betegség, jelentõs endokrin elváltozás (kivéve nem inzulinfüggõ diabetes mellitus), közepesnél súlyosabb obesitas, hypotonia (90 Hgmm alatti szisztolés érték), hyperkalaemia, ismert lisinopril-érzékenység és/vagy angioneurotikus ödéma az anamnézisben, nõi nem a fertilis korban megfelelõ fogamzásgátló módszer nélkül, más ACE-gátló szedése egy hónapon belül, nem szteroid gyulladásgátlók rendszeres szedése.

A betegek adatai

Összesen 49 beteg bevonása történt meg, 3 beteg kiesése mellett 46-an fejezték be a vizsgálatot, az értékelés ezen betegek adatait tartalmazza. A 30 férfi és 16 nõ átlagos életkora 56,0 ± 9,2 év volt (42–73 év között). Testtömegük átlaga 80,7 ± 12,8 kg, testtömegindexük 27,4 ± 3,4 kg/m2, testmagasságuk 171,4 ± 7,5 cm volt. A szívelégtelenség fennállásának átlagos idõtartama 3,7 ± 3,5 év volt. Az etiológiát tekintve 13 esetben ischaemiás, 13 esetben hypertoniás kóreredet, 17 esetben idiopátiás dilatatív funkciózavar volt megállapítható. Három betegnél nem lehetett tisztázni az elsõdleges kóreredetet. A kezelést megelõzõen NYHA II. stádiumban volt 27 beteg, NYHA III. stádiumban 18 beteg, NYHA IV. stádiumban 1 beteg.

A vizsgálatot hosszabb idõvel megelõzõen ACE-gátló kezelés 16 betegnél már történt. Ezek elmaradására jóval a tanulmány elõtt, attól függetlenül került sor. A vizsgálat indulásakor Furosemidet 21 beteg, egyéb K-vesztõ diuretikumot 4 beteg, K-megtakarító diuretikumot 10 beteg, K-pótló készítményt 8 beteg, digoxint 21 beteg, béta-blokkolót 14 beteg, Ca-antagonistát 6 beteg kapott. Folyamatosan törekedtünk a már beállított gyógyszerek adagjának változatlanul tartására, a gyógyszerelés módosítása minimális mértékû volt.

A vizsgálat menete

A vizsgálatba bevont betegeknél részletes anamnézis, status felvétele, EKG és laboratóriumi vizsgálat történt, valamint rögzítettük a betegek korábbi gyógyszerelését. A szûrõvizsgálatok után 2 hetes placebo bevezetõ fázis következett, mely után értékeltük a placebo-reaktivitást és az együttmûködési készséget (compliance). A vizsgálati paraméterek alapértékeinek meghatározására a placeboadás után került sor: részletes fizikális vizsgálat, a funkcionális állapot felmérése (NYHA-osztályozás), echokardiográfiás és ergometriás vizsgálat történt, valamint az életminõség értékelése. Az alapvizsgálatot követõen a betegek a lisinoprilt 4 hetente emelkedõ adagban és kontrollvizsgálat mellett összesen 16 hétig kapták, 5 mg-os adaggal kezdve. Céldózisként napi 1 × 20 mg lisinopril adását terveztük. A 16. héten a gyógyszer átlagos adagja 15,1 ± 6,2 mg volt. A hypertoniás betegek egy kivétellel napi 20 mg-os lisinopril-dózis mellett fejezték be a vizsgálatot, a nem hypertoniások átlagdózisa a vizsgálat végén ennél 6 mg-gal kisebb volt (13,4 mg/nap). A 16. hét után történt az összes vizsgálat újbóli elvégzése.

A fizikális vizsgálat során kiemelten foglalkoztunk a szívelégtelenség Framingham-tanulmány szerinti jeleinek értékelésével (terheléses dyspnoe, paroxizmális éjszakai dyspnoe vagy orthopnoe, éjszakai köhögés, pangásos szörtyzörejek, S3 galopp, hepatojugularis reflux, bokaödéma, hepatomegalia, testsúly-excessus).

A kerékpár-ergometria többlépcsõs, szívfrekvencia-, illetve tünetlimitált terheléses vizsgálat volt. Ha a beteg állapota nem tette lehetõvé a terhelés biztonságos elvégzését, a legnagyobb járástávolságot vagy lépcsõfokszámot mértük, illetve a Borg-skála szerinti szubjektív értéket vizsgáltuk (ez azt mutatja, hogy a beteg az elvégzett terhelést milyen intenzitásúnak érzi).

Az echokardiográfiás vizsgálat M-mód, 2D és Doppler-vizsgálatból állt. Az alapvizsgálat során, majd a 16 hetes gyógyszerszedés után meghatároztuk a bal kamra (BK) végdiasztolés és végszisztolés átmérõjét, az ejekciós frakciót (EF), az interventricularis septum és hátsó fal vastagságot végdiasztoléban, a BK-i izomtömeget Devereux szerint (5), a bal és jobb pitvari átmérõket, a mitrális beáramlási paramétereket (E, A, E/A, kora- és késõdiasztolés sebesség-idõ integrálok, decelerációs idõ, izovolumetriás relaxációs idõ), a BK-i kiáramlási csúcssebességet és akcelerációs idõt, valamint osztályoztuk a szívelégtelenség típusát (szisztolés, diasztolés, illetve kevert). A vizsgálatba bármelyik dekompenzációs típus bevonható volt.

Laboratóriumi kontrollként vérkép, elektrolit, CN, szérum-kreatinin, vércukor, szérumbilirubin, SGPT, GGT és vizeletvizsgálat történt. Az életminõség vizsgálatát a Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, valamint a Duke Activity Status Index szerint végeztük, a betegek önértékelése alapján (17). A nemkívánatos eseményeket a vizsgálat alatt folyamatosan monitoroztuk.

Az adatfelvitelt követõen az eredmények értékelése Statistica for Windows és Excel 5.0 program segítségével történt.

Az irodalmi áttekintéshez a Medline számítógépes adatbázisát használtuk.

Eredmények

Keringési paraméterek

Az 1. ábra szemlélteti a vérnyomás és pulzusszám alakulását a 16 hetes lisinopril-kezelés során. Látható, hogy a beválasztáskor mért 137 ± 19/86 ± 12 Hgmm-es vérnyomás, illetve 84 ± 12/min. pulzusszám az egyhetes placeboszedés után nem változott. Tizenhat hetes lisinopril-kezelés hatására a vérnyomás fokozatosan és tartósan csökkent, majd normalizálódott, a vizsgálat végén 128 ± 19/ 81 ± 8 Hgmm lett (p < 0,01, illetve < 0,001). A pulzusszám mindvégig változatlan maradt.
 
1. ábra: Vérnyomás és pulzusszám alakulása tizenhat hetes lisinopril-kezelés során

Külön értékeltük a hypertoniás (13 beteg) és nem hypertoniás kóreredetû betegek vérnyomásváltozását. A hypertoniások esetében a lisinopril-kezelés elõtt 147 ± 11/93 ± 9 Hgmm-es átlagos vérnyomás volt mérhetõ, mely a vizsgálat végére normalizálódott, 131 ± 18/82 ± 6 Hgmm-re csökkent (p < 0,001). A nem hypertoniás betegeknél viszont a gyógyszer nem okozott kóros hipotóniát, az õ kiindulási 131 ± 15/83 ± 7 Hgmm-es vérnyomásértékük a vizsgálat végére 125 ± 14/79 ± 7 Hgmm-re változott.

Echokardiográfia

A vizsgálatban dominálóan szisztolés dekompenzációban szenvedõ betegek vettek részt. Bevonáskor 25 beteg EF-ja < 35% volt, 21 betegé > 35% (de csak 2 betegé > 46%).

Tizenhat hetes kezelés során a BK-i végdiasztolés átmérõ 64,8 ± 9,8 mm-rõl 63,3 ± 9,5 mm-re (p < 0,05), a végszisztolés átmérõ 52,7 ± 10,2 mm-rõl 50,2 ± 11,0 mm-re (p = 0,001) csökkent, az EF-értéke 32,9 ± 10,1%-ról 37,3 ± 12,1%-ra (p < 0,001) emelkedett. Az EF növekedése a betegek kiindulásánál 35% alatti és feletti csoportjában egyaránt megfigyelhetõ volt (2. ábra). A 46-ból 12 betegnél az EF növekedése a kezelés során nem volt kimutatható: 3 esetben változatlan maradt, 9 esetben enyhén csökkent a kiindulási értékhez képest. Az interventricularis septum és BK-i hátsófal vastagsága szignifikánsan nem változott (11,0 ± 2,3-ról 10,8 ± 2,2 mm-re, illetve 10,9 ± 2,1-rõl 10,6 ± 2,0 mm-re, NS). A BK-i tömeg Devereux módszere szerint számított értéke 392 ± 130 g-ról 362 ± 110 g-ra csökkent (p = 0,01, normál < 230 g). A testfelületre indexált érték, a BK-i tömegindex szintén csökkenést mutatott (201 ± 70-rõl 186 ± 60 gxm-2-re, p = 0,011). A bal és jobb pitvari harántátmérõk változása a kezelés alatt nem volt szignifikáns, a hosszú átmérõk kis fokban csökkentek.
 
2. ábra: Az ejekciós frakció (EF) értékének változása tizenhat hetes lisinopril-kezelés hatására 

A transzmitrális áramlás Doppler-vizsgálata során a kezelés elõtti E/A arány 0,69/0,68 m/sec = 1,05 volt, a kezelés végére az E/A-érték 0,66/0,69 m/sec = 0,97 lett, lehetséges, hogy a tendencia az emelkedett töltõnyomás csökkenését jelzi, de a változás nem volt szignifikáns. A diasztolés funkciós mutatók közül a mitrális E-hullám decelerációs ideje nõtt szignifikáns mértékben, 167 ± 51-rõl 198 ± 54 ms-ra (p < 0,01) (normál = 199 ± 32 ms). A korai és késõi diasztolés sebesség-idõ integrálok és a BK-i izovolumetriás relaxációs idõ változása a kezelés során nem volt szignifikáns. A BK-i kiáramlás maximális sebessége és akcelerációs ideje sem változott szignifikáns mértékben (0,91 ± 0,21-rõl 0,93 ± 0,25 m/sec-ra, illetve 95 ± 21-rõl 93 ± 24 ms-ra). Mitrális inszufficiencia változása 13 betegnél volt értékelhetõ, ennek súlyosságát kvantifikálva a vizsgálat végére összességében 14%-os csökkenés mutatkozott.

Ergometria

A vizsgálati protokoll tartalmazta a lisinopril-kezelés elõtti és utáni terhelhetõség összehasonlítását, ez azonban nem volt maradéktalanul keresztülvihetõ. Betegeink egy része nem tudta elvégezni a tervezett kerékpár-ergometriát, vagy azt többeknél etikai okokból nem is erõltettük: rossz funkcionális állapot, biciklizni nem tudás, vagy szövõdmény (például a vizsgálat elõtt stroke vagy megfázás) miatt. És, bár a két ergometriát, ahol lehetett elvégeztük, a vizsgálat kiértékelésekor az eredmények korrekt összehasonlíthatósága nem volt lehetséges. A gyógyszerhatás lemérésére végzett ergometriának egyébként számos limitációja van, eredményét a gyógyszeren kívüli tényezõk is erõsen befolyásolják (21), hiteles, megbízható összehasonlítás kivitelezése nagyon nehéz (18).

EKG

Kóros EKG-eltérést (ritmuszavar, vezetési zavar, BK-hipertrófia jelei, repol. zavar) a bevonásnál 39 beteg esetében találtunk (85%), ez a vizsgálat végére sem változott lényegesen: eltérést ekkor 36 betegnél tapasztaltunk (82%).

Tüneti értékelés

A betegek klinikai tüneteit a New York Heart Association (NYHA) stádiumbeosztással és a Framingham-tanulmány szerinti kritériumok alapján a vizsgáló számára összeállított kérdésekkel tanulmányoztuk. A kezelési idõszak végére a betegek NYHA szerinti funkcionális állapota 4 esetben 2 stádiummal, 24 esetben 1 stádiummal javult, 17 esetben változatlan maradt, 1 esetben 1 stádiummal romlott (p < 0,01) (3. ábra).
 
3. ábra: NYHA stádium szerinti beosztás tizenhat hetes lisinopril-kezelés elõtt és után
 
A dekompenzációs tünetek elõfordulásuk esetén score-értéket kaptak 1-tõl 4-ig terjedõen. Ennek alapján a vizsgálat végére, a placebo szedése után mért értékhez viszonyítva, a terheléses dyspnoe score értéke a kezelés során a kiindulási érték 55%-ára, a paroxysmalis éjszakai dyspnoe 23%-ra, az éjszakai köhögés 23%-ra, a pangásos szörtyzörejek 14%-ra, a S3 galopp 16%-ra, a hepatojugularis reflux 71%-ra, a perifériás pangásos ödéma 21%-ra, a májnagyobbodás score-értéke 35%-ra csökkent. A centrális vénás nyomás becsült értéke a kezdeti átlagos 10–11 vízcm-rõl a vizsgálat végére < 8 vízcm-re csökkent. A mindezen adatokból számolt együttes index mértéke a vizsgálat végén a placeboperiódussal összehasonlítva 41 százalékpontra csökkenést, azaz javulást fejezett ki.

Laboratóriumi értékek

A kiindulási és a vizsgálat végén nyert laboradatok egybevetése során kvantitatíve értékeltük a hemoglobin, hematokrit, szérumkreatinin és szérum-K-szintek alakulását, eltérést egyik érték vonatkozásában sem találtunk. Külön is vizsgáltuk a spironolaktont tartósan szedõ betegek adatait (5 beteg átlag napi 80 mg). A spironolakton-kezelést a betegek a vizsgálat során minden esetben tovább folytatták. Ennek ellenére szérumkálium- és -kreatinin-szintjük nem különbözött a betegek összességének szintjeitõl. A betegek testtömegében nem találtunk változást, a kezelés végén tapasztalt csökkenés 1 kg-nál kevesebb volt.

Compliance – életminõség – mellékhatások

A vizsgálat során a gyógyszerszedési készség végig jónak minõsült: a 80% feletti értéket tekintettük megfelelõnek. Együttmûködés hiánya miatt 1 beteget kellett kizárni. Két betegnél önkényes gyógyszerelhagyás a szívelégtelenség romlásához vezetett, de náluk a vizsgálatot késõbb újraindítottuk (esetismertetések).

A betegek egy, az életminõséget vizsgáló tesztlapot töltöttek ki a placeboidõszak végén és a vizsgálat befejezésekor. Negyven beteg tesztlapjai voltak értékelhetõek, melyek a Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire kérdéseit (összesen 20) tartalmazták. Az összehasonlítás alapján az életviteli akadályozottságot kifejezõ összpontszám érték 31,5-rõl 19,9-re csökkent, amely statisztikailag is szignifikáns különbséget jelent (p < 0,01).

A vizsgálatba bevont 49 betegbõl 9-nél fordul elõ mellékhatás. Három esetben köhögés, 3 esetben hypotoniás reakció, 2 betegnél fejfájás, 1 betegnél a hajas fejbõr viszketése és rossz álmok jelentkeztek. Mellékhatás miatt egy esetben volt szükség a kezelés megszakítására: 1 nõbetegnél a lisinopril kínzó, inproduktív köhögést okozott, mely a gyógyszer átmeneti elhagyása után megszûnt, ismételt visszaadásakor visszatért. A hypotoniás események dóziscsökkentés után rendezõdtek.

Egy alkoholos dilatatív cardiomyopathiás beteget az együttmûködés hiánya, egy másik beteget pedig a vizsgálat alatt felfedezett hyperthyreosis miatt kellett kizárni. Haláleset a vizsgálati idõszakban nem fordult elõ. Egy posztinfarktusos, bal kamrai aneurizmás, antikoagulált beteg a befejezõ vizsgálat elõtt cerebralis infarktust kapott, egy másik beteg pedig akut epehólyag-gyulladás miatt került mûtétre. A fenti események nem álltak a kezeléssel összefüggésben. Egyéb, a kezeléssel összefüggésbe hozható, súlyos vagy váratlan mellékhatás sem fordult elõ.

Esetismertetések

Két betegünk esetét a klinikai tanulságok miatt külön is érdemesnek tartjuk ismertetni: P. J. 62 éves férfi az 5 mg-os lisinopril-dózis 10 mg-ra emelése után hypotonia miatt (elmondása szerint 90–100 Hgmm közti szisztolés értékek) rosszabbul érezte magát, vizsgálati gyógyszerét elhagyta és kontrollra nem jelentkezett. Postai behívásra 3 hét után megjelent, ekkor már a szívelégtelenség fokozódását észleltük nála. Kezelését 5 mg lisinoprillal folytattuk, állapota tartósan stabilizálódott.

G. I. 69 éves férfi kifejezett dilatatív BK-i funkciózavar miatt részesült kezelésben, induláskor ergometriája sem volt elvégezhetõ. Négy hétig 5, majd 4 hétig 10 mg lisinopril szedése után annyira jól érezte magát, hogy gyógyszerét is elhagyta. Egy hónappal késõbb kifejezett szívelégtelenség miatt 5 napos hospitalizációja vált szükségessé. Az ACE-gátló terápiát visszaállítva tartósan kompenzált maradt.

Fenti esetek nemcsak a gyógyszer hatékonyságát, de a gyógyszerelhagyás dekompenzáció-recidívához vezetõ veszélyét is mutatták.

Megbeszélés

A hosszú hatású ACE-gátlók, így a lisinopril elõnye, hogy napi egyszeri adagolhatósága és metabolizmusának jellemzõi (8), jól alkalmazható gyógyszerré teszik. Vizsgálatunk arra irányult, hogy szívelégtelenségük miatt ACE-gátlóval nem kezelt, de egyéb gyógyszerekkel már stabilizált betegeken a lisinopril-terápia járulékos hatásait elemezzük.

Bár tanulmányunkban a beválasztási kritériumok között echokardiográfiás paraméter nem szerepelt (például az EF felsõ határértéke), betegeink túlnyomó többsége kifejezetten csökkent szisztolés funkciójú (átlag EF 33%), dilatált bal kamrájú, NYHA II–III. stádiumban lévõ volt, súlyossági mutatóikat illetõen nagyon hasonlatos a nagy nemzetközi tanulmányok betegeihez is (1, 7).

A lisinopril-kezelés bevezetése és emelkedõ dózisa folyamatosan csökkentette, a hypertoniásokon normalizálta is a vérnyomást, miközben a pulzusszám végig változatlan maradt – nem alakult ki reflex-tachycardia –, ez az ACE-gátló kezelés típusos jellegzetessége (12). A normotoniás betegeken a gyógyszer nem okozott kóros hypotoniát. A vizsgálat elõtt tervezett céldózist nem minden esetben sikerült elérni, a 16. héten az alkalmazott átlagos dózis 15,1 ± 6,2 mg volt. Szívelégtelenség esetén az ACE-gátlók szuboptimális dózisban történõ adása egyébként gyakori tendencia. Minden betegünk biztosan nem bírt volna el további dózisemelést, mint azt a három hypotoniás reakció és kényszerû dóziscsökkentések is mutatták. A vizsgálat végén észlelt 127,6/80,7 Hgmm-es átlagvérnyomás azonban valószínûsíti, hogy egyeseknél, elsõsorban hypertoniás kóreredetû betegeinknél további dózisemelés még lehetséges lett volna. Szívelégtelenségben az ACE-gátló optimális dózisa vita tárgya. Korábbi vizsgálatok nem bizonyították nagy dózisok jobb effektivitását. Az e kérdést célzottan vizsgáló ATLAS-tanulmány (23) 3164 betegen kis- és nagydózisú lisinopril-(2,5–5 mg vs. 32,5–35 mg) kezelés hatását elemezve szerény mértékû rizikócsökkenést talált a major klinikai eseményekben a nagyobb dózisok javára, de az összmortalitás csökkenése nem volt szignifikáns. Egy kisebb esetszámú, 244 beteget vizsgáló imidapril tanulmány (20) megnövekedett terheléses kapacitást észlelt nagyobb dózis mellett. A NETWORK-vizsgálat 1532 betegen nem igazolt dózis-hatás összefüggést a szívelégtelenség klinikai kimenetelében 2 × 2,5–2 × 5, illetve 2 × 10 mg enalaprilt alkalmazva (19). A saját vizsgálatunk során beállított 15 mg lisinopril-átlagdózis jóval fölötte van az ATLAS-tanulmány alacsonyabbik dózisának, és más vizsgálatokkal összevetve is közepes, szokásos dózisnak tekinthetõ.

Dekompenzált betegek eredményes kezelésének echokardiográfiás kontrollja során mindennapos tapasztalat a BK-dilatáció csökkenése és a BK-funkció javulása. Vizsgálatunk során is kimutatható volt a BK-i végdiasztolés és végszisztolés átmérõk szignifikáns csökkenése, illetve az EF növekedése, azaz a dilatatív funkciózavar javulása. Ez az észlelés egyezik az irodalmi adatokkal, melyek az ACE-gátlók ilyen irányú hatását mind non-komparatív, mind placebo-kontrollált vizsgálatokban igazolják (1-2, 12).

A BK-i EF, mely közismerten a szisztolés funkció leginkább használatos mutatója, valamint a mortalitás vagy túlélés egyik prediktora is, a 16 hetes lisinopril-kezelés után átlagosan 4,4%-kal emelkedett. A javulás mértéke talán nem tûnik nagynak, de vizsgálatunkban nem akut szívelégtelenség kompenzálása történt, amikor is nagyságrendileg nagyobb EF-növekedések tapasztalhatók. Betegeink az ACE-gátlón kívül egyéb, kombinált kezeléssel már a lehetõségek határáig kompenzáltak, stabil állapotúak voltak. Ez az ACE-gátló terápia indításának feltétele is volt. A szisztolés funkció javulása tehát az addigi terápiához hozzáadott ACE-gátló további, járulékos pozitív hatását mutatja. A Lisinopril Heart Failure Study Group 193 betegen randomizált, kettõsvak, 12 hetes, a lisinoprilt még placebóval összehasonlító parallel vizsgálatban 3,7% vs. 1,3% EF-növekedést észlelt a lisinopril ág javára. A tanulmány számunkra nagyon megerõsíti saját echo-vizsgálataink eredményeinek realitását. A korábbi terápia mellé adott ACE-gátló ilyen mértékû további javulást eredményezett a szisztolés funkcióban, többletként, az egyéb szerek hatásán túl. Az általunk átnézett irodalomban, hasonló vizsgálati kivitelezés mellett, a lisinopril EF-t növelõ hatását 3,7–8,0% közöttinek, a placebohatást 1,3–2,0% közöttinek írják le (1-2, 12). Ugyancsak hasonlóan az irodalmi adatokhoz (1, 7) magunk is észleltük, hogy a lisinopril a szisztolés funkciót a betegek teljes súlyossági skáláján javította. A nagy tanulmányok szerint az ACE-gátló kezelés a legrosszabb szisztolés funkciójú betegek számára volt leginkább elõnyös (7). Saját vizsgálatunk szerint, betegeink súlyosabb és kevésbé súlyos fele (35%-os EF alatt, illetve fölött) az EF növekedését illetõen hasonló mértékben profitált a kezelésbõl, de a NYHA stádium javulása súlyosabb betegeinknél vizsgálatunkban is kifejezettebb volt.

A diasztolés funkció mutatóinak követése során egyetlen szignifikáns változást észleltünk: a korai mitrális beáramlási hullám (E) decelerációs idejének megnyúlását. Ismeretes, hogy látens vagy manifeszt szívelégtelenség esetén, a transzmitrális áramlás E/A aránya gyakran az ún. pszeudonormalizáció képét mutatja az emelkedett töltõnyomás következtében, azaz 1,0-nél nagyobb E/A hányadost, mely kompenzálódás után 1,0-nél kisebb értékûvé alakul. Vizsgálatunkban a lisinopril-kezelés elõtti 1,05 értékû E/A arány a kezelés végére 0,97 lett, és bár a változás nem volt szignifikáns, a tendencia az emelkedett töltõnyomás csökkenését, a pszeudonormalizáció megszûnését jelezheti. A diasztolés funkció vizsgálata egyébként rendkívül bonyolult, komplex, sokfüggõs kérdés, és irodalmilag is kevéssé tisztázott benne az ACE-gátlók pontos szerepe (9-10, 13).

A tizenhat hetes kezelés során a betegek funkcionális stádiuma és klinikai tünetei jelentõsen javultak. Az életminõséget vizsgáló kérdéssorozat válaszai azt mutatták, hogy a betegség okozta életviteli akadályozottság a vizsgálati idõszak végére határozottan csökkent. Multicentrikus tanulmányok, a SOLVD, a V-HeFT-II, és ramipril-vizsgálatok szerint az ACE-gátlók nem rontják az életminõséget, sõt annak bizonyos komponenseit javíthatják is, különösen rövidebb távon (< 6 hónap) (22).

Közismert, hogy a terápiás compliance javul, ha egy gyógyszernek kevés a mellékhatása és elegendõ azt naponta egyszer bevenni. A lisinopril mellékhatásprofilja jó, magunk egy betegnél kényszerültünk a szert elhagyni köhögés miatt. Három hypotoniás mellékhatás dóziscsökkentés után rendezõdött. Enyhe hyperkalaemia nem ritka ACE-gátlót szedõkön, elsõsorban idõsebb, beszûkült vesefunkciójú, dekompenzált betegeken, tartós hatású szerek szedésénél (16). Betegeinknél (bár az esetszám kicsi) sem ezt, sem más laboratóriumi eltérést a kezelés következtében nem észleltünk.

A tanulmány korlátait elemezve a gyógyszerhatást lemérõ ergometria problematikáját érintettük. ACE-gátló kezelés parallel placebokontrollja ma már etikailag nem elfogadható. A nagy tanulmányokból pedig ismeretes, hogy a legkifejezettebb hatás az ACE-gátló terápia elsõ három hónapjában észlelhetõ (7), vizsgálatunk erre az idõszakra korlátozódott, ezt az eredmények értékelésénél figyelembe kell venni.

Megjegyezzük, hogy betegeink többsége tanulmányunk elõtt még nem részesült ACE-gátló kezelésben, egy részüknél pedig a korábban alkalmazott ACE-gátló szedése valamilyen okból elmaradt. Erre a tényre külön is szeretnénk felhívni a figyelmet. Ma, a bizonyítékokon alapuló medicina és a nemzetközi terápiás ajánlások korában is gyakran találkozni olyan betegekkel, akiknek kezelési lehetõségei – így például a szívelégtelenség ACE-gátló terápiája – nincsenek megfelelõen kihasználva.

Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a szívelégtelenség miatt alkalmazott tizenhat hetes lisinopril-kezelés, napi egyszeri adagolás, jó tolerálhatóság és kevés mellékhatás mellett, jelentõsen javította a klinikai állapotot, normalizálta a vérnyomást, mérsékelte a dilatatív BK-i funkciózavar súlyosságát és csökkentette a betegség okozta életviteli akadályozottságot.

IRODALOM:

  1. Beller, B., Bulle, T., Bourge, R. és mtsa: Lisinopril versus placebo in the treatment of heart failure: The Lisinopril Heart Failure Study Group. J. Clin. Pharmacol., 1995, 35, 673–680.
  2. Chalmers, J., West, M., Cyran, J. és mtsa: Placebo-controlled study of lisinopril in congestive heart failure: a multicentre study. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1987, 9 (Suppl. 3), S89–S97.
  3. Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure. Am. J. Cardiol., 1999, 83, 14A–17A.
  4. Dékány M., Vándor L., Préda I.: A krónikus szívelégtelenség korszerû kezelése: patofiziológiai ismeretek és a nagy klinikai tanulmányok eredményei I–II. Orvosképzés, 1994, 69, 158–173., 235–247.
  5. Devereux, R., Reichek, N.: Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation, 1977, 55, 613–618.
  6. Farsang Cs.: Az angiotenzin konvertáló enzymgátlók és klinikai alkalmazásuk. Medintel Könyvkiadó, Budapest. 1994.
  7. Garg, R., Yusuf, S.: Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA, 1995, 273, 1450–1456.
  8. Giles, T.: Importance of long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitors for congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 1992, 70, 98C–101C.
  9. Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 1995, 92, 2764–2784.
  10. Guidelines: The treatment of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 1997, 18, 736–753.
  11. Hampton, J., Cowley, A., Wnuk-Wojnar, A.: Failure of an ACE inhibitor to improve exercise tolerance. Eur. Heart J., 1998, 19, 1823–1828.
  12. Lancaster, S., Todd, P.: Lisinopril. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs, 1988, 35, 646–669.
  13. Lang, C., McAlpine, H., Kennedy, N. és mtsa: Effects of lisinopril on congestive heart failure in normotensive patients with diastolic dysfunction but intact systolic function. Eur. J. Clin. Pharm., 1995, 49, 15–19.
  14. Opie, L. H.: Gyógyszeres kezelés a kardiológiában. Springer, Budapest. 1998, 234. old.
  15. Patten, R., Udelson, J., Konstam, M.: Ventricular remodeling and its prevention in the treatment of heart failure. Curr. Opin. Cardiol., 1998, 13, 162–167.
  16. Reardon, L., Machperson, D.: Hyperkalaemia in outpatients using angiotensin-converting enzyme inhibitors. How much should we worry? Arch. Intern. Med., 1998, 158, 26–32.
  17. Rector, T., Kubo, S., Cohn, J.: Patients Self-Assessment of Their Congestive Heart Failure. Heart Failure, 1987, 3, 198–209.
  18. Swedberg, K.: Exercise Testing in Heart Failure. A Critical Review. Drugs, 1994, 47 (Suppl. 4), 14–24.
  19. The NETWORK Investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure: a dose comparison. Eur. Heart J., 1998, 19, 418–489.
  20. van-Veldhuisen, D., Genth-Zotz, S., Brouwer, J. és mtsa: High-versus low-dose ACE inhibition in chronic heart failure: a double-blind, placebo-controlled study of imidapril. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 32, 1811–1818.
  21. Vescovo, G., Dalla-Libera, L., Serafini, F. és mtsa: Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure: correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition. Circulation, 1998, 98, 1742–1749.
  22. Wolfel, E.: Effects of ACE inhibitor therapy on quality of life in patients with heart failure. Pharm., 1998, 18, 1323–1334.
  23. ZENECA Kongresszusi kiadvány. Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (www.cardio.net).
(Ruszty László dr., Budapest, Köves út 2–4. 1204)

Vissza az elejére