Vissza a tartalomjegyzékhez
 
RÖVID EXPERIMENTÁLIS KÖZLEMÉNYEK
 
A szemtengely-beállítódás idõbeli lefolyása mûvi kancsal macskákban
 

Borostyánkõi Zsolt dr.1 és Sényi Katalin dr.2
Magyar Tudományos Akadémia – Semmelweis Egyetem, Budapest, Egyesült Kutatási Szervezet, Anatómiai, Szövet- és Fejlõdéstani Intézet, Neurobiológiai Kutatócsoport (igazgató: Hámori József dr.)1
Semmelweis Egyetem, Budapest, Általános Orvostudományi Kar, I. Szemészeti Klinika (igazgató: Süveges Ildikó dr.)2

 

A diszkordáns binokuláris látás elterjedt állatkísérleti modellje a laminotomiával indukált strabismus. Mindeddig nem fordítottak elegendõ figyelmet a strabismus kifejlõdésére a posztoperatív periódusban, pedig ennek lefolyása jelentõs mértékben érinti a látórendszer binokularitását. Kéthetes kismacskákon végzett egyoldali musculus rectus lateralis laminotomia után a szerzõk Hirschberg-módszerrel és prizmával követték nyomon az esotropia kifejlõdését egyhetes idõközökkel. Az elsõ posztoperatív hetekben az állatok még alternálva fixáltak. A második postnatalis hónap végére perzisztens esotropia (+ 35 ± 7D) alakult ki a macskákban. Az operációt követõen a várt deviáns interokuláris tengelyállás nem pillanatszerûen lépett fel az állatokon, hanem meghatározott idõbeli lefolyással fejlõdött ki. Ezen patológiás folyamat emlékeztet nemcsak a macskák, hanem a fõemlõsök kicsinyeinek normál szemmozgás-kialakulására is. Ezek alapján a kísérleti állatokat – ahogyan a strabismusos betegeket is – a lehetõ legkorábban ajánlott korrigálni, ill. operálni, amikor még a látórendszer képes a kompenzációs/plasztikus változásokra.  

Kulcsszavak: laminotomia, kancsalság, szenzitív periódus 

Time-course of interocular alignment in arteficially esotropic kittens 

Strabismus induced by eye-muscle surgery is a widely accepted experimental model of discordant binocular vision. Up to now no attention was paid to the progress of strabismus in the postsurgical period, although, the grade of the developing strabismus is strongly influenced by the loss of binocularity in the visual system. Following lateral rectus laminotomy of 2-week-old kittens, the Hirschberg method and prisms used to assess interocular alignment. The angle of deviation was measured weekly. During the first postoperative weeks, cats fixated still alternally, while by the end of the second postnatal month, when compared to healthy controls, operated cats were unable to align their eyes parallelly. They also showed percistent esotropy (+ 35 ± 7D) that developed with a characteristic time-course. The interocular misalignment in artificially strabismic kittens develop gradually, and does not simply appear after the operation. The nature of this pathological process resembles the normal development of eye-movements kittens, as well as in primate infants. Therefore, the surgery for strabismus in experimental animals at the earliest time point during the sensitive period are recommended, in order to provide ample time-window for the effective development of the "strabismic visual system". 

Key words: laminotomy, squint, sensitive period

 
A binokuláris látás kialakulásának alapfeltétele a két szem tengelyének pontos összehangoltsága nemcsak az emberben, hanem más frontális szemû állatban is, mint például a majom vagy a macska. A rendellenes, ún. diszkordáns binokuláris látás (DBL) tanulmányozásának széles körben elterjedt állatmodellje a mûvi strabismus (6, 16), amely a látórendszerrõl jelentõsen megnövekedett ismeretek és a kutatási módszerek fejlõdése révén napjainkra ismét az érdeklõdés homlokterébe került (2, 3, 4, 10, 11, 15).

Az emberi szemmozgások az elsõ életév végére megközelítõen kialakulnak, míg macskánál ez a 8. hétre tehetõ (13). A macska szemének optikai felépítésébõl kifolyólag a felnõtt egyedek corneareflexe exotropiát tükröz, mégis ekkor párhuzamos a két szemük vizuális tengelye (17). A kezdeti exotrop szakasz (42–56D) után ez a fiziológiás divergencia – amelynek értéke –14–28D között van – a 8. postnatalis hét végére fejlõdik ki teljesen (12).

A macska látórendszerébe történõ bizonyos sebészeti beavatkozások, például a látókéreg aspirációja, vagy a chiasma opticum átvágása, nem eredményeznek kancsalságot (12). A binokuláris szemhéjlevarrás azonban konzekvens divergens strabismust okoz, míg az unilaterálisan végzett beavatkozás egyaránt kiválthat divergens, és konvergens kancsalságot is (12). A klinikumban gyakran megfigyelt, korai vakságon (elsõ 1–2. életév) átesett csecsemõkön fellépõ kancsalság esetei meglepõen hasonlatosak ezen macskakísérletekhez. Az infantilis esotropia complex (IEC) tanulmányozásának a leghatékonyabb kísérleti állatmodellje a musculus rectus lateralis (MRL) laminotomia, ill. transsectio (6, 16), melyek permanens esotropiát eredményeznek. Eleddig csupán az eredményes állatmodellt használták a kancsalsággal kapcsolatos kísérletekhez és nem fordítottak kellõ figyelmet a posztoperatív periódusban lezajló változásokra. Ezért célunk a kismacskákon létrehozott kancsalság kialakulásának pontos idõbeli leírása volt.

 
Módszerek

Szerzõk a kísérletekben 5 kéthetes (P14) kismacskát (s1–5), ill. azonos almokból származó 4 kontroll-kismacskát (n1–5) használtak. Ketamin anaesthesia alatt (35 mg/kg im. Calypsol, Richter) jobb oldali laterális canthotomiát követõen a conjunctivát leválasztották a scleráról és felkeresték az MRL tapadását. Az izmon laminotomiát végeztek, majd az izom transsectióját is végrehajtották. Lokális antibiotikus kezelés (10 000 NE Penicillin, Biogal) után a conjunctivát nem, csak a szemhéjakat illesztették össze, ezzel megfelelõen biztosították a késõbbi tökéletes szemhéjzárást. A posztoperatív fájdalmat 0,4% Humacain (Human) szemcseppel enyhítették. Az állatkísérleteket az MTA–ETT etikai kódexének figyelembevételével végezték.

A kismacskák szemtengelyállásait Hirschberg-módszerrel és Berens-prizmasorral vizsgálták (9). Mindkét módszerrel ugyanazokat az értékeket mérték. A fixációt mindig a cornea centrális fényreflexéhez kötötték. Macskáknál a szem optikai felépítése miatt (17) 1 mm különbség a cornealis reflexben 14D tengelyállás-eltérésnek felel meg. A szemállást a mûtét utáni 4. posztoperatív hónapig heti gyakorisággal, utána pedig havonként vizsgálták, a felnõtt állapotot jelentõ 1 éves korig. A mért szögeket individuálisan, ill. a két kísérleti csoport átlagát a szórások feltüntetésével adják meg (4. ábra).

Eredmények

Az operációt követõen a szemek pozíciója a 4–5. postnatalis hétig nem változott. Ekkor az állatok még mindkét szemükkel külön-külön egyaránt képesek voltak fixálni. Amikor az operált szem fixált, néhány másodperces párhuzamos szemállás után a nem operált szem temporális irányban kimozdult, azaz „túl”-divergált (–49 ± 7D), mialatt az operált szem tovább fixált (3. ábra). Az intakt szem fixálásakor az operált szem konvergens pozíciót vett fel (+ 28 ± 7D) (1a., 3. ábra). A 8. hétre az operált szemmel való fixálási képesség megszûnt és az intakt szem fixációjával egyidejûleg az operált szemek már azonnal esotrop pozíciót vették fel (3. ábra), amelyet 1,5 éves korukig meg is tartottak (1b., 2a. ábra).
 

1. ábra: A kismacska (s5) a mûtét után a bal, nem operált szemével fixált, míg a jobb, azaz a mûtött szem esotrop pozíciót vesz fel (fent). Felnõttkorában ugyanúgy megmarad az esotropia, ahogyan a corneareflexbõl megállapítható (lent) 

 

2. ábra: Ezen az operált macskán (s2) figyelhetõ meg nagyobb fokú esotropia (fent), összehasonlításban egy kontroll macska fiziológiás exotropiájával. Mindkét esetben a bal szem fixált 

 

3. ábra: A 8. postanalis hét elõtt a kismacskák még az operált és a nem operált szemükkel egyaránt képesek fixálni. Amikor a mûtött szem fixált, akkor a másik szem fokozatosan divergens pozíciót vett fel, melynek mértéke jóval meghaladja a fiziológiásat (fent, bal oldalt). Ellenben a nem operált szem fixációjakor a másik szem azonnal konvergens pozícióba lendül (felül, jobb oldalt). Fenöttkorban –ill. a 8. hét után– az állatok már csak a nem operált szemükkel képesek fixálni és a másik szemük esotrop pozícióban stabilizálódott  (A corneareflexet kis fehér pont jelöli)

Az öt kancsallá operált kismacska közül (s1–5) egyik sem tudott exotrop tartományban maradni, bár esotropiájuk foka különbözõ volt (4. ábra). Ennek oka valószínûleg az operációk eltérõ eredményességében és az individuális különbségekben keresendõ. A kontrollállatok divergens strabismust mutattak (–42 ± 7D) a 8. postnatalis hétig, majd ezután egységesen felvették a macskákra jellemzõ 14–28D fiziológiás exodeviáns interokuláris tengelyállást (2b., 4. ábra). A mûvi kancsal és a normál macskák szemtengelyállásai a 8. héttõl kezdõdõen meggyõzõen eltértek (4. ábra), és a 10 héttõl kezdõdõen egészen 1,5 éves korukig nem változtak.
 

4. ábra: A szemtengelyek kialakulásának idõbeli követése 5 kancsal (fent) és 4 kontroll kismacskán (középütt). Az alsó ábra a két csoport átlagát mutatja a szórások feltüntetésével, melyen jól látható, hogy mennyire eltér a mûtött állatok szemtengelyállása a kontrollokétól

Mellékleletként megjegyzendõ, hogy a felnõtt kancsal állatoknál sosem tapasztaltunk olyan fokú pupillomotorikát (miosist), mint amire a felnõtt kontrollmacskák képesek voltak (1., 2. ábra).

Megbeszélés

Az utóbbi évek kutatásai alapvetõen átformálták az IEC-rõl alkotott elképzeléseket. A látórendszer fejlõdésének vizsgálata során fény derült a látótér idegrendszeri reprezentációjának nasotemporalis eltérésére a retinában, a thalamusban és a látókéregben (13). A nasalis retinafélrõl származó optikus rostok elõnnyel bírnak, mivel fejlõdésük mind idõben, mind intenzitásban megelõzi a temporálisakét. Tehát a fejlõdés korai szakaszában (embernél kb. az elsõ fél év) genetikusan beépített aszimmetriák rejlenek, melyeket normális esetben kompenzálni tudunk, s így kezdeti aszimmetrikus periódusa után szimmetrikussá fejlõdik látórendszerünk. A legújabb irodalmi adatok alapján, úgy tûnik, hogy a csecsemõk nasalis látásra való folyamatos kényszerítettsége központi szerepet játszik az EC patogenezisében. Eszerint a kérgi binokuláris kompenzáló mechanizmusok csecsemõkori zavara (hypoxia, metabolikus zavarok, fertõzés) billenti ki a látórendszert egyensúlyából. Ezt követõen az okulomotoros rendszer a veleszületett nasalis túlsúllyal programozódik és a kancsalság manifesztálódik. Ez diszkordáns binokuláris látást eredményez s az ebbõl fakadó anomális (eltérõ) retinális bemenet visszajutva a látókéregbe zárja ezt a circulus vitiosust, és a kancsalság eredményes kompenzáció hiányában fennmarad (14). Macskákban a látórendszer kifejlõdésének kritikus avagy szenzitív periódusa az élet elsõ négy hetére, a szemmozgások kialakulásának ideje pedig az elsõ 8 hétre tehetõ (13). A laminotomiát az elsõ 3 héten belül szükséges elvégezni ahhoz, hogy a kancsalság  okozta központi idegrendszeri elváltozásoknak, mint például a mozgáslátás elvesztése, a stereopsis-deficit és a  különbözõ szemmozgásokban tapasztalható rendellenességek (7, 13) hatékony modelljét hozzuk létre.

Kísérleteink szerint a mûvi esotropia nem jelenik meg közvetlenül az MRL-laminotomia után, hanem meghatározott idõbeli kifejlõdést mutat. Ez jól korrelál a szemmozgások kialakulásáról alkotott elképzelésekkel, azaz a különbözõ szemmozgások, determinált életkorban, egymásra alapozódva jelennek meg. Ha ennek idõbeli lefolyását figyeljük, akkor a macska látórendszerének, valamint szemmozgásainak fejlõdése igencsak hasonlít a majoméra, ill. az emberére (2, 13). Kísérleteinkkel továbbá alátámasztjuk azt, hogy a binokularitás vizsgálatának nem elsõdleges kísérleti állata a majom, hanem mellette a macska is kielégítõ modellül szolgál.

Leírtuk az MRL átvágással elõidézett mûvi kancsalság pontos idõbeli lefolyását kismacskákban. Megállapítható, hogy az 5. hét kulcsfontosságú idõszak, amikor a manipulált szemek már alternálva sem képesek fixálni és fokozatosan esodeviánssá válnak. A 8. hét végére pedig az esotropia rögzül, mely felnõttkorig meg is marad. Ezen nyolchetes idõszak alatt még mindkét szem képes fixálni, és érdekes módon különbözõképpen viselkednek a kontralaterális szemek. A nem operált szem fixálásakor az operált szemre kifejtett okulomotoros parancs – azaz, hogy a két szemben egyezõ retinarészekre essen a kép – nem érvényesül az MRL hiánya miatt. A többi szemizom által kifejtett húzóerõk pedig esotrop pozícióba gördítik az operált szemet. Ellenben, amikor az operált szem fixál, a nem operált szemre eredményesen érvényesül a divergens parancs, sõt néhány másodperc múlva túldivergál. Ennek az lehet a magyarázata, hogy a két szembõl eltérõ izomfeszülési információk jutnak az agytörzsi okulomotoros központba, amely megzavart egyensúllyal továbbra is divergens parancsot küld a szemizmoknak, minek következtében a szem extrém fokban divergál. A 8. hét végére már nem képes fixálni az operált szem és a jelenség elmúlik.

A fenti párhuzamok alapján két következtetést vonhatunk le. (1) A kísérleti állatokat ajánlatos minél korábban megoperálni, hogy a lehetõ legtöbb idõt töltsék el mûtve a kritikus periódusban (azaz macskáknál az elsõ 4 hétben). Így érhetõ el a legeffektívebb kancsal-modell a laminotomia-technikával. (2) Kísérleteinkkel további bizonyítékát adjuk annak, hogy az idõfaktor mennyire lényeges az emlõs látórendszer kritikus periódusában. Ezen eredmény és az ezzel egybevágó kurrens gyermekszemészeti álláspont alapján (5), a humán IEC kezelését a kritikus perióduson belül (6–12 hónap) a lehetõ legkorábban kell elkezdeni, hogy a csecsemõ minél hosszabb idõt tölthessen el benne korrigált szemtengelyekkel. A legújabb fiziológiai eredmények szerint ugyanis, a korrigált szemtengelyekkel a kritikus perióduson belül eltöltött idõ arányos a kifejlõdõ binokuláris funkciókkal (8).

Köszönetnyilvánítás: Köszönet illeti Weltsch Gabriellát és Deák Szilviát az állatokkal való odaadó foglalkozásért, ill. Nagy Endrét, Kiss Józsefet és Magyar Tündét a fényképezésben nyújtott segítségükért és hasznos tanácsaikért. Szintén köszönet Görcs Tamás dr.-nak, Harkány Tibor dr.-nak és Herczeg Líviának a kézirat átnézéséért és javaslataikért. A munka az OTKA T 17282 támogatásával készült.

IRODALOM:

  1. Atkinson, J.: Development of optokinetic nystagmus in the human infant and monkey infant: an analogue to development in kittens. In Developmental Neurobiology of Vision. Szerk.: Freeman, R. D., NATO Advanced Study Institute Series, Plenum Press, New York. 1979, 277–287. old.
  2. Bourdet, C., Olivarria, J. F., Van Sluyters, R. C.: Distribution of visual callosal neurons in normal and strabismic cats. J. Comp. Neurol., 1996, 366, 259–269.
  3. Chino, Y. M., Cheng, H., Smith III. E. L. és mtsai: Early discordant binocular vision disrupts signal transfer in the lateral geniculate nucleus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 6938–6942.
  4. Chino, Y. M., Smith III. E. L., Yoshida, K.: Binocular interactions in striate cortical neurons of cats reared with discordant visual inputs. J. Neurosci., 1994, 14, 5050–5067.
  5. Congenital Esotropia Observational Study (CEOS) National Eye Institute, 1999, http://www.nei, nih.gov/neitrials script/studydtl.asp?ID=65.
  6. Hubel, D. H., Wiesel, T. N.: Binocular interaction in striate cortex of kittens reared with artificial squint. J. Neurophysiol., 1965, 28, 1041–1059.
  7. Von Noorden, G. K.: Binocular Vision and Ocular Motility. Theory and Management of Strabismus. CV Mosby, St. Louis, 1990.
  8. Norcia, A. M., Hamer, R. D., Jampolsky, A. és mtsa: Plasticity of human motion processing mechanisms following surgery for infantile esotropia. Vision Res., 1995, 35, 3279–3296.
  9. Fodor F., Péterfy P.: Szemészeti funkcionális vizsgálatok. Medicina Kiadó, Budapest. 1989.
  10. Roelfsema, P. R., König, P., Engel, A. K. és mtsai: Reduced synchronization in the visual cortex of cats with strabismic amblyopia. Eur. J. Neurosci., 1994, 6, 1645–1655.
  11. Schmidt, K. E., Kim, D. S., Singer, W. és mtsai: Functional specificity of long-range intrinsic and interhemispheric connections in the visual cortex of strabismic cats. J. Neurosci., 1997, 17, 5480–5492.
  12. Sherman, S. M.: Development of interocular alignment in cats. Brain Res., 1972, 37, 187–203.
  13. Tychsen, L.: Binocular vision. In Adler’s Physiology of the Eye. Szerk.: Hart, W. M., Mosby, St. Louis. 1992, 773–853. old.
  14. Tychsen, L., Lisberger, S. G.: Maldevelopment of visual motion processing in humans who had strabismus with onset in infancy. J. Neurosci., 1986, 6, 2495.
  15. Tychsen, L., Burkhalter, A.: Nasotemporal asymmetries in V1: ocular dominance columns of infant, adult, and strabismic macaque monkeys. J. Comp. Neurol., 1997, 388, 32–46.
  16. Van Sluyters, R. C., Levitt, F. B.: Experimental strabismus in the kitten. J. Neurophysiol., 1980, 43, 686–699.
  17. Vakkur, G. J., Bishop, P. O.: The schematic eye in the cat. Vision Res., 1963, 3, 357–381.

Rövidítések: D = hasábdioptria; DBL = diszkordáns binokuláris látás: amikor a funkcionálisan egyébként ép retinák nem identikus pontjaira vetül ugyanarról a pontról a kép, és így jön létre binokuláris látás; IEC = infantilis esotropia complex: a csecsemõkorban fellépõ, a binokuláris látás kifejlõdésével összefüggõ összetérõ kancsalságok különbözõ formáinak gyûjtõneve; MRL = musculus rectus lateralis (oculi)

                      (Zsolt Borostyánkõi dr., Düsseldorf, Postfach 101007, D-40001 Deutschland)

Vissza az elejére