Vissza a tartalomjegyzékhez
 
ÚJ DIAGNOSZTIKUS ELJÁRÁSOK

Fluoreszcencia in situ hibridizációval szerzett tapasztalataink a krónikus myeloid leukaemia diagnosztikájában és követésében

Rejtõ László dr., Balázs Margit dr.1, Ádány Róza dr.1, Rák Kálmán dr., Telek Béla dr., Kiss Attila dr., Ujj György dr., Mezei Gabriella dr., Balogh Erzsébet dr.2 és Udvardy Miklós dr.
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Udvardy Miklós dr.)
Megelõzõ Orvostani Intézet (igazgató: Ádány Róza dr.)1
Gyermekklinika (igazgató: Oláh Éva dr.)2
 

A krónikus myeloid leukaemia klonális myeloproliferativ õssejtbetegség. Citogenetikai markere a Philadelphia-kromoszóma (Ph) vagy a BCR/ABL fúziós gén, amelynek megjelenítése a betegség diagnosztikájában és követésében egyaránt fontos. Huszonegy betegünk BCR/ABL génátrendezõdésének fluoreszcencia in situ hibridizációs vizsgálatáról számolunk be. A vizsgálatokra kezeletlen betegeink esetében diagnosztikai és differenciáldiagnosztikai célokból került sor, illetve azok a Ph-pozitív sejtek arányának feltérképezését szolgálták. A klasszikus citogenetikai vizsgálatok eredményeitõl eltérõen a mononukleáris sejtekben nem találtunk 95–100%-os Ph-pozitivitást. Kilenc, legalább hat hónapja INF-kezelésben részesülõ beteg közül négy esetében észleltünk major, négynél minor citogenetikai választ, egyben nem volt citogenetikai javulás; heten kerültek komplett, ketten pedig parciális haematologiai remisszióba. További öt, INF-et kapó beteg közül két (dupla Ph-pozitív) esetben gyors progressziót észleltünk, három beteg adatai a rövid követési idõ miatt még nem értékelhetõk.  

Kulcsszavak: krónikus myeloid leukaemia, Philadelphia-kromoszóma, BCR/ABL génátrendezõdés, interferonkezelés

Fluorescence in situ hybridization in the diagnosis and follow-up of chronic myelogenous leukaemia 

Chronic myelogenous leukaemia is a clonal myeloproliferative stem cell disease. Its cytogenetical hallmark is the Philadelphia chromosome (Ph) or the BCR/ABL fusion gene. Their identification is important both in the diagnosis and the follow-up of the disease. In our department we have investigated the BCR/ABL gene arrangement in 21 patients with fluorescence in situ hybridization. The aim of the analysis in freshly suspected patients without any previous therapy was to confirm diagnosis and mapping the ratio of Philadelphia positive cells. In contrast to the 95–100% Ph-positivity of mononuclear cells by classical cytogenetical examinations we found BCR/ABL gene arrangement only in various but always lower proportions. Therefore the latter examination gives a better representation of residual normal hemopoesis. Out of 9 patients who had received interferon treatment for at least 6 months, 4 gave a major, 4 a minor cytogenetical answer and in 1 case there was no cytogenetical response. Seven patients reached a complete and 2 a partial hematological remission. Among 5 other patients receiving interferon treatment, in 2 cases with double Ph-positivity we found a rapid progression. The data of 3 patients had to be excluded from the evaluation due to the so far short following time.  

Key words: chronic myelogenous leukaemia, Philadelphia chromosome, BCR/ABL gene arrangement, interferon therapy 

Rövidítések: CCR = komplett citogenetikai remisszió; CHR = komplett haematologiai remisszió; CML = krónikus myeloid leukaemia; FISH = fluoreszcencia in situ hibridizáció; INF = interferon-alfa; MCR = major citogenetikai válasz; Ph = Philadelphia kromoszóma; PHR = parciális haematologiai remisszió

A krónikus myeloid leukaemia (CML) (a felnõttkori leukaemiák 15%-a), a malignusan transzformálódott õssejtek klonális betegsége (5, 8, 21). Krónikus fázisa citogenetikailag a Philadelphia-kromoszóma (Ph) megjelenésével, azaz a 9-es és a 22-es kromoszómák közötti transzlokációval jellemezhetõ: t(9;22) (q34;q11.2) (20, 22). A 9-es kromoszóma q34-es régióján lokalizálódó c-ABL onkogén és a 22-es kromoszóma BCR génjének átrendezõdése és a betegség kialakulása, ill. fennmaradása közötti okozati összefüggés többszörösen bizonyított. E kromoszóma-aberráció citogenetikai vagy molekuláris biológiai (FISH, PCR etc.) módszerekkel történõ kimutatása fontos a betegség diagnosztikájában, a differenciáldiagnózisban (például más krónikus myeloproliferativ kórképektõl vagy éppen a kezelést nem igénylõ leukocytosisoktól való elkülönítésben) és a betegek követésében. A korábbi terápiás eljárásokkal szemben interferon-alfa (INF) alkamazásával a Ph-pozitív sejtek számának csökkentése, citogenetikai remisszió elérése is lehetséges, amely lehet teljes (Ph-pozitív sejtek: 0%), részleges (1–34%) vagy enyhe (35–90%). Major citogenetikai válaszról teljes és részleges remisszió esetén beszélhetünk (6, 21, 26). Tekintettel arra, hogy a citogenetikai válasz minõsége és a prognózis között szoros összefüggés van, a betegek citogenetikai követése, a Ph-kromoszómát hordozó sejtek arányának változása az INF-kezelés hatásának megítélésében is igen fontos. Dolgozatunkban CML-es betegeink BCR/ABL génátrendezõdésének fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) végzett vizsgálatáról számolunk be. A CML-ben alkalmazható különbözõ terápiás lehetõségekre, INF-protokollokra, ill. több fontos, ismert adatra nem térünk ki, vagy csak röviden említjük s utalunk több, a közelmúltban megjelent kiváló dolgozatra (7, 18, 24, 30, 31, 32).

Beteg és módszer

A molekuláris átrendezõdés vizsgálata FISH-technikával. A t(9;22) (q34;q11.2) lényege, hogy a 9-es kromoszóma q34-es régiójában lokalizálódó c-ABL onkogén a 22-es kromoszóma BCR génje mellé transzlokálódik. Egy fúziós kiméra-gén keletkezik, amely alapvetõ a myeloid sejtek malignus transzformációjában. A 22-es kromoszómán lévõ BCR locust zöld, míg az ABL locust piros színnel fluoreszkáló DNS-szondával jelöljük meg. Normális sejtekben a szondák egymástól távol, különálló szignálként jelennek meg. Ph-kromoszóma jelenlétekor a sejtekben a kromoszomális szegmentek transzlokációja miatt a két fluoreszcens szignál egymás mellé kerül, a szignálok részleges átfedése utal a transzlokációra. A technikai részleteket illetõen utalunk Balázs és munkatársai (2, 25), valamint Hozier leírására (13). FISH-technikával interfázisban és metafázisban lévõ sejtek egyaránt vizsgálhatók. Gyakorlati jelentõségét a hagyományos citogenetikai vizsgálatot felülmúló szenzitivitása, gyorsasága, interfázisban történõ kivitelezhetõsége mellett a PCR-technikát meghaladó klinikai relevanciája adja (6).

Huszonegy (három csoportba sorolt) beteget vizsgáltunk FISH-technikával. A t(9;22) kimutatására a Vysis cég fluoreszcensen jelzett „BCR/ABL lokuszspecifikus” szondáját alkalmaztuk.

Az 1. táblázatban feltüntetett kilenc beteg közül nyolcnál CML, a kilencedik esetében myelofibrosis igazolódott. Nyolcadik betegünk FISH-vizsgálatára hidroxiurea-kezelést követõen került sor betegsége 88. hónapjában. A többi, újonnan felismert beteget a FISH-vizsgálat elvégzése elõtt nem kezeltük. A késõbbiekben a 3., a 4., az 5. és a 6. betegünk hidroxiurea adását (a kezdeti nagy fehérvérsejtszám csökkentését) követõen INF-et is kapott. Az INF-fel kezeltek interfázis-citogenetikai követését tervezzük.

A következõ csoport kilenc tagjának alapbetegsége, ill. citogenetikai vizsgálatának eredménye korábbról ismert volt. Betegségük  felismerésekor  interfázisos citogenetikai vizsgálat  elvégzésére nem volt lehetõségünk. FISH-analízisre  6–60 hónapos (az optimálisnál kisebb dózisú) INF-kezelést követõen került sor (2. táblázat). Az ötödik beteg esetében ismételt vizsgálat is volt. E csoport rendszeres FISH-vizsgálatát szintén szükségesnek tartjuk.

A harmadik csoportba három, leukocytosis miatt tartósan obszervált beteg került. A FISH elvégzésére differenciáldiagnosztikai megfontolásokból, CML-tõl való elkülönítés céljából került sor (3. táblázat).

Eredmények

Kilenc, INF-kezelésben még nem részesített beteg adatai az 1. táblázatban láthatók. A klinikai adatok CML-re utaltak. Nyolc esetben a FISH-vizsgálat eredménye is alátámasztotta a CML feltételezett diagnózisát, míg a kilencedik betegnél myelofibrosis igazolódott. Citogenetikai vizsgálatra aspirálható csontvelõ hiányában két esetben nem került sor, további két, FISH-sel BCR/ABL-pozitívnak bizonyuló betegben pedig nem jelezte a Ph-kromoszóma jelenlétét. A FISH-analíziseket részben csontvelõi, részben perifériás vérbõl származó sejteken végeztük. A sejtek 100%-át érintõ génátrendezõdést egyetlen esetben sem láttunk. A betegek jó, intermedier és rossz prognosztikus csoportokba való besorolását, valamint a haematologiai remisszió kialakulásának megítélését a 4. és 5. táblázatok alapján végeztük (4, 15).

Külön figyelmet érdemelnek az 1. táblázatban látható 3-as és 6-os számú betegek: FISH-technikával betegségük felismerésekor dupla Ph-pozitivitást igazoltunk. Hidroxiurea-kezelésre kialakuló parciális, ill. komplett haematologiai remisszióban elkezdett INF-kezelés során gyors akcelerációt, ill. blastos fázis kialakulását észleltük. Az elsõ csoportból két beteg (a 4-es és az 5-ös) kapott még (2–4 hónapos hidroxiurea-kezelés hatására kialakult CHR-ben) INF-et. Mindketten CHR-ben vannak. INF-kezelésük kezdete óta eltelt követési idõ még rövid (3–4 hónap).

Hosszabb ideje INF-fel kezelt kilenc betegünk tíz hibridizációja során (2. táblázat) egy alkalommal (1. betegnél) merült fel a teljes citogenetikai remisszió lehetõsége (negatívvá váló citogenetikai lelet, valamint a hibahatárhoz közel álló FISH vizsgálati eredmény alapján). Egy csontvelõ-átültetés után relabáló, majd INF-kezelésben részesített (6-os), valamint két, 12–24 hónapja INF-fel kezelt betegnél (3-as és 5-ös) részleges citogenetikai válasz igazolódott. Négy esetben észleltünk enyhe választ, egy betegben nem volt citogenetikai javulás. A kilenc, legalább hat hónapja INF-fel kezelt beteg közül tehát négy esetében volt major, négynél pedig enyhe (minor) citogenetikai válasz. Hét beteg került tartósan CHR-be s ketten PHR-be. Kiemelendõ, hogy egy, betegsége felismerésekor rossz prognózisú betegnél is CHR és major citogenetikai remisszió alakult ki. INF-rezisztencia nem fordult elõ. Az elõzõ csoporthoz hasonlóan a FISH-vizsgálatok részben csontvelõi eredetû sejtek, részben (aspirálható medulla vagy a beteg beleegyezése hiányában) perifériás mononukleáris sejtek felhasználásával történtek. Két betegnél (7-es és 8-as) került sor parallel csontvelõ- és vérvizsgálatra, hasonló eredménnyel. Az INF hatékonysága jelentõs egyéni különbségeket mutathat. A 2. táblázat elsõ betegénél kisdózisú (heti 2 × 5 ME) INF-kezelés is lényegében teljes citogenetikai remissziót, míg a negyedik esetében napi 10 ME is csak enyhe citogenetikai választ eredményezett. A jelzett eredményeket az irodalomban általában javasolt dózisoknál kisebb INF-adagok adásával kaptuk.

Három, leukocytosis miatt obszervált, citogenetikai vizsgálat során Ph-negatívnak minõsített betegnél történt még FISH-analízis (3. táblázat). A harmadik beteg perifériás vérmintájában a sejtek 16%-a mutatott BCR/ABL átrendezõdést. Fokozódó leukocytosis (20 × 109/l-ig emelkedõ fehérvérsejtszám), anaemia és thrombocytaszám-csökkenés miatt ismételt csontvelõvizsgálatot végeztünk: az elsõ, csaknem normális viszonyokat mutató csontvelõi képpel ellentétben CML nyugodt fázisának megfelelõ viszonyokat láttunk. A FISH-vizsgálat pozitív eredményét PCR-vizsgálat is megerõsítette. INF-monoterápiát kezdtünk. Kisdózisú kezelés (hetente 2 × 3 ME, késõbb 3 × 3 ME) mellett vérképe javult, bár teljesen még nem normalizálódott.

Megbeszélés

Az allogén csontvelõ-átültetés és az INF-kezelés megváltoztatta és perspektivikusabbá tette a CML kezelését. Citosztatikumokkal (elsõsorban busulphannal és hidroxiureával) a nyugodt fázisban lévõ betegek nagyrészében a myelodi hyperplasia és organomegalia okozta tünetek mérsékelhetõk vagy megszüntethetõk s legalább 70%-ban haematologiai remisszió érhetõ el. A konvencionális kemoterápia azonban nem befolyásolja lényegesen a betegség lefolyását, nem gátolja meg a blastos fázis kialakulását (14, 16, 31). Az allogen haemopoeticus õssejt-átültetéssel sok esetben a betegek gyógyulása is elérhetõ. A transzplantációs eredmények alapján a gyógyulás feltétele a CCR kialakulása és ennek tartós volta (3, 11). Csontvelõ-átültetés azonban a betegeknek csak 15–20%-ában lehetséges, mivel a többieknek vagy nincs megfelelõ donoruk, vagy túl idõsek s így nem tehetõk ki a transzplantációval járó megterheléseknek (10).

Az INF-et az 1980-as évek elejétõl alkalmazzák a CML kezelésében (28). Talpaz munkássága révén 1986 óta ismert, hogy CML krónikus fázisában INF is indukálhat CCR-t, amely magában hordozza a csontvelõ-abláció nélküli végleges gyógyulás lehetõségét (27). A houstoni munkacsoport 1993-ban és ezt követõen megjelent több közleménye alapján az INF-kezelés valóban eredményezheti akár a betegség gyógyulását is (9, 14, 16, 29), mindazonáltal a CML meggyógyítását elsõsorban csontvelõ-átültetéstõl remélhetjük (9, 10, 12). Ennek ellenére az INF-kezelés új utat jelent a CML-es betegek kezelésében. Reálissá vált a háttérben álló genetikai anomália befolyásolása, a betegek túlélése hosszabb lett: a medián túlélés a jó, az intermedier és a rossz rizikócsoportokban 9, 7, 5 és 4–5 év (4, 17).

Az INF elõnyös mindegyik rizikócsoportban. Optimális (5 ME/m2/nap, vagy a maximális, még tolerálható) dózisban adva javítja a citogenetikai választ, amely korrelál a túléléssel. Az INF-terápiára citogenetikai javulást nem mutatók túlélése is jobb, mint a hidroxiureával kezelteké (1, 4, 15). Napjainkban az INF az elsõ választandó szer mindazoknál, akiknél csontvelõ-átültetés nem lehetséges (23).

Korábbi, konvencionális (metafázis) citogenetikai vizsgálatok alapján a kezeletlen CML-es betegek kb. 90%-ában a csontvelõi metafázisok 95–100%-ában kimutatható a Ph-kromoszóma (20, 22), amelynek megjelenése több évvel megelõzheti a klinikailag egyértelmû CML-t (15). Szerény számú kezeletlen betegünk interfázisos citogenetikai (FISH) vizsgálatakor ennél a sejtek kisebb hányadában láttunk BCR/ABL génátrendezõdést. Ennek logikus magyarázata lehet, hogy a betegség felismerésekor a korábbi feltételezéseknél nagyobb arányban van jelen a reziduális, normális haematopoesis, amely a klasszikus citogenetikai vizsgálatok során rejtve maradt.

Az irodalmi adatokkal egyezõen (15), jó prognózisú betegeink felénél észleltünk major citogenetikai választ. Ezzel szemben kilenc, hosszabb ideje INF-fel kezelt betegünk vizsgálatakor a konvencionális citogenetikai vizsgálatok eredményeitõl eltérõen, annál (58%) nagyobb arányban, nyolc betegnél észleltünk citogenetikai javulást, amelynek oka részben a kis betegszámban, részben a két metodika közötti különbségben keresendõ.

A citogenetikai vizsgálatok jelentõségét hangsúlyozzák francia szerzõk is a közelmúltban megjelent közleményükben (19): 116 CML-es betegük vizsgálata alapján a citogenetikai választ találták a legfontosabb független, túlélést befolyásoló prognosztikai tényezõnek. Az INF-kezelés kezdetétõl három hónapon belül kialakuló CHR és citogenetikai javulás (legalább 5%-ban Ph-negatívvá váló sejtek) esetén nagy valószínûséggel lehet CCR, ill. MCR kialakulására, hosszabb túlélésre számítani. Véleményük szerint ilyenkor csontvelõ-átültetés sem szükséges. Ellenkezõ esetben alternatív kezelés, korai, akár unrelated allogen haemopoeticus õssejtátültetés szükséges.

A BCR/ABL átrendezõdés FISH-vizsgálatának gyakorlati jelentõsége a CML-ben – konklúziók
 

  1. A diagnózis pontosítása (Ph-pozitivitás jobb megítélése, leukocytosisok differenciáldiagnosztikája, atípusos és kezdeti CML felismerése).
  2. Csontvelõ- és perifériás vérminták egyaránt vizsgálhatók.
  3. Citogenetikai vizsgálatra nem alkalmas betegek esetében is elvégezhetõ.
  4. A kromoszóma-aberrációt a hagyományos citogenetikai vizsgálatnál nagyobb pontossággal jelzi.
  5. A Ph-pozitív sejtek arányváltozásának a vizsgálatával az INF-kezelés hatékonyságát mutatja, amely a terápiás siker (sikertelenség) fontos jellemzõje.
  6. A csontvelõátültetés javallatának megítélése.
  7. Transzplantáción átesett betegek követése.
  8. Célszerû a beteg által még tolerálható maximális INF-adagok megadására törekedni.
  9. INF-kezelés mellett még a rossz prognózisú csoportban is kialakulhat major citogenetikai válasz, amelynek nagy jelentõsége van a krónikus fázis prolongálásában, ill. a jobb túlélési idõk biztosításában.
  10. A korábbi metafázist igénylõ citogenetikai vizsgálatok adataival ellentétben, interfázisos citogenetikai (FISH) vizsgálattal kezeletlen CML-es betegek csontvelõ- vagy vérmintáiban sem mutatható ki feltétlenül nagy (95–100) százalékban a Ph-kromoszóma jelenléte. Ez módosíthatja a reziduális normális haematopoesis, valamint a jelenleg is alkalmazott citogenetikai válasz kritériumainak megítélését.
IRODALOM:
  1. Allan, N. C., Richards, S. M., Shepherd, P. C. A.: UK Medical Research Council randomised, multicentre trial of interferon-a-n1 for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet, 1995, 345, 1392–1397.
  2. Balázs, M., Carroll, P., Kerschmann, R. és mtsai: Frequent homozygous deletion of cyclin-dependent kinase inhibitor 2 (MTS1, p16) in superficial bladder cancer detected by fluorescence in situ hybridization. Genes-Chromosomes-Cancer, 1997, 19, 84–89.
  3. Bilhou-Nabera, C., Bernard, Ph., Marit, G. és mtsai: Serial cytogenetic studies in allografted patients with chronic myeloid leukaemia. Bone Marrow Transplant, 1992, 9, 263–268.
  4. Faderl, S., Talpaz, M., Estrov, Z. és mtsa: Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann. Intern. Med., 1999, 131, 207–219.
  5. Faderl, S., Talpaz, M., Estrov, Z. és mtsai: The biology of chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 1999, 341, 164–172.
  6. Faderl, S., Talpaz, M., Kantarjian, H. M. és mtsa: Should polymerase chain reaction analysis to detect minimal residual disease in patients with chronic myelogenous leukemia be used in clinical decision making? Blood, 1999, 93, 2755–2759.
  7. Fekete S.: Interferonkezelés hematológiai megbetegedésekben. Gyógyszereink, 1995, 45, 263–268.
  8. Fialkow, P. J., Jacobson, R. J., Papayannopoulou, T.: Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet, and monocyte/macrophage. Am. J. Med., 1977, 63, 125–130.
  9. Giralt, S., Kantarjian, H. M., Talpaz, M.: Treatment of chronic myelogenous leukemia. Sem. Oncol., 1995, 22, 396–404.
  10. Goldman, J. M.: The treatment of chronic myeloid leukaemia – much still to be achieved. J. Intern. Med., 1994, 35, 289–291.
  11. Gratwohl, A., Hermans, J., Niederwieser, D. és mtsai: Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: Long-term results. Bone Marrow Transplant, 1993, 12, 509–516.
  12. Hehlmann, R.: A change of cure for every patient with chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 1998, 338, 980–982.
  13. Hozier, J. C., Lindquist, L.: Banded karyotypes from bone marrow: a clinical useful approach. Hum. Genet., 1980, 53, 205–209.
  14. Kantarjian, H. M., Deisseroth, A., Kurzrock, R. és mtsai: Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood, 1993, 82, 691–703.
  15. Kantarjian, H. M., Giles, F. J., O’Brien, S. M. és mtsa: Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukaemia with interferon-alpha and chemotherapy. Hemat. Oncol. Clin. North. Am., 1998, 12, 31–80.
  16. Kantarjian, H. M., O’Brien, S., Anderlini, P. és mtsa: Treatment of chronic myelogenous leukemia: current status and investigational options. Blood, 1996, 87, 3069–3081.
  17. Kantarjian, H. M., Smith, T. L., O’Brien, S. és mtsai: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-a therapy. Ann. Intern. Med., 1995, 122, 254–261.
  18. Lehoczky D.: Idült myeloid leukaemia (CML). Magy. Belorv. Arch., 1998, 51 (Suppl. 2), 67–70.
  19. Mahon, F. X., Fabéres, C., Pueyo, S. és mtsai: Response at three month is a good predictive factor for newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated by recombinant interferon-a. Blood, 1998, 92, 4059–4065.
  20. Nowell, P. C., Hungerford, D.: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Sci., 1960, 132, 1497. (abstract)
  21. Oláh É.: A klinikai genetika alapjai. Medicina, Budapest, 1999. 163–169. old.
  22. Rowley, J. D.: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa banding. Nature, 1973, 243, 290–293.
  23. Sawyers, C. L.: Chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 1999, 340, 1330–1340.
  24. Sréter L.: Krónikus myeloproliferativ megbetegedések. Orv. Hetil., 1998, 139, 1779–1783.
  25. Szöllõsi, J., Balázs, M., Feuerstein, B. és mtsai: ERBB-2 (HER/neu) Gene Copy number, p185HER-2 overexpression and intratumor heterogeneity in human breast cancer. Cancer Res., 1995, 55, 5400–5407.
  26. Talpaz, M., Kantarjian, H. M., Kurzrock, R. és mtsai: Interferon alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann. Intern. Med., 1991, 114, 532–538.
  27. Talpaz, M., Kantarjian, H. M., McCredie, K. és mtsai: Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1065–1069.
  28. Talpaz, M., McCredie, K. B., Mavligit, G. M. és mtsa: Leukocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1983, 62, 689–692.
  29. Talpaz, M.: Use of interferon in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Sem. Oncol., 1994, 21 (Suppl. 14), 3–7.
  30. Ujj Gy.: A krónikus myeloproliferativ betegségek (polycythaemia vera, idült granulocytás leukaemia, haemorrhagiás thrombocytaemia) mai kezelése. Gyógyszereink, 1996, 46, 68–72.
  31. Ujj Gy.: Az interferonkezelés krónikus myeloid leukaemiában, „hajas” sejtes leukaemiában és myeloma multiplexben. Magy. Belorv. Arch., 1998, 51, 417–425.
  32. Varga Gy., Borbényi Z., Vezendi K. és mtsa: Interferon-kezeléssel szerzett tapasztalataink myeloproliferatív kórképekben. Gyógyszereink, 1995, 45, 284–286.
(Rejtõ László dr., Debrecen, Pf. 20. 4012)

Vissza az elejére

1. táblázat: FISH-vizsgálatok interferon-kezelés elõtt
Bete-
gek 
FISH (kóros: +)
(pozitív sejtek %) 
Citogenetika 
Prognózis 
Haematológiai
remisszió 
Megjegyzés 
csontvelõ 
vér 
 
 
+
(15%) 
nem történt
(myelofibrosis) 
jó 
nincs 
 
 
 
+
(11%) 
nem történt
(myelofibrosis) 
intermedier 
nincs 
 
 
 
+
(90%)
(dupla:1%) 
Ph+ 
jó 
CHR
(2 hónap) 
Három hónappal betegsége felismerése után accelerált, két hónappal késõbb blastos fázis. 
 
 
(77%) 
Ph+ 
intermedier 
CHR
(2 hónap) 
 
 
+
91%
(dupla:3%) 
 
Ph+
(85%) 
rossz 
CHR
(4 hónap) 
 
 
+
(88%)
(dupla:4%) 
 
Ph+ 
intermedier 
PHR 
Hat hónappal a betegség felismerése után gyors acceleratio. 
 
 
+
(10%) 
Ph- 
jó 
  PCR: pozitív. 
Gyorsan kialakuló blastos fázis 
 
 
+
(13%) 
Ph- 
jó 
nincs 
A FISH-vizsgálatra betegségének 88. hónapjában került sor. 
 
– 
Ph- 
    Myelofibrosis. 

2. táblázat: Interferonnal kezelt CML-es betegink
Bete-
gek 
FISH (kóros:+)
(pozit\v sejtek %) 
Citogenetika
(a betegség
felismerésekor) 
Prognózis 
Haematologiai remisszió 
Citogenetikai
válasz 
Az INF-kezelés
tartalma a FISH végzésekor 
INF
(medián  dózis) 
csontvelõ 
vér 
 
 
+(6%) 
Ph+ 
jó 
CHR
(4 hónap) 
teljes/részleges ?
(citogenetika: Ph-) 
60 hónap 
2×5 ME/hét 
 
 
+
(61%)
(dupla:1%) 
Ph+ 
jó 
CHR
(3 hónap) 
enyhe 
23 hónap 
3 ME/nap 
 
(23%) 
 
Ph+ 
jó 
CHR
(2 hónap) 
részleges 
12 hónap 
2×5 ME/hét 
 
(86%) 
 
Ph+
(100%) 
intermedier 
CHR
(4 hónap) 
enyhe 
12 hónap 
10 ME/nap 
 
 
+
(20%) 
Ph- 
rossz 
CHR
(6 hónap) 
részleges 
12 hónap 
4,5 ME/nap 
   
+
(20%) 
Ph- 
rossz 
CHR
(6 hónap) 
részleges 
24 hónap 
4,5 ME/nap 
 
 
+
(20%) 
Ph+
(100%) 
jó 
PHR 
részleges 
24 hónap
a BMT után 
5×3 ME/hét 
 
+
(96%) 
+
(79%)
(dupla: 2%) 
Ph+ 
jó 
CHR
(2 hónap) 
nincs 
34 hónap 
3×4,5 ME/hét 
 
+
(81%)
(dupla: 1%) 
+
(77%)
(dupla: 2%) 
Ph+ 
(100%) 
jó 
PHR 
enyhe 
6 hónap 
3×9 ME/hét 
 
 
+
(68%) 
Ph+ 
intermedier 
CHR
(3 hónap) 
enyhe 
6 hónap 
3×9 ME/hét 

3. táblázat: Leukocytosis miatt vizsgált betegek
Bete-
gek 
FISH(kóros: +)
(pozitív sejtek % ) 
Citogenetika 
Megjegyzés 
csontvelõ 
vér 
 
-
(0%) 
 
Ph- 
 
 
-
(0%) 
 
Ph- 
 
 
 
+
16% 
Ph- 
PCR: pozitív 
Ismételt csontvelõvizsgálat: 
CGL krónikus fázisának megfelel 

4. táblázat: Prognosztikai tényezõk és csoportok frissen felismert CML-ben
Rossz prognosztikai tényezõk  

Kor >= 60 év  

Lép >= 10 cm-el meghaladja a bal bordaívet  

Blastok: >= 3% a vérben vagy >= 5% a csontvelõben  

Thrombocytaszám: >= 700 × 109/l  

Basophilarányok: >= 7% a vérben vagy >= 3% a csontvelõben 

Jó, intermedier és rossz prognózisú csoportok  

Jó prognózis: 0 vagy 1 tényezõ esetén  

Intermedier: 2 tényezõ esetén  

Rossz prognózis: 3 vagy több tényezõ esetén 

5. táblázat: A hematológiai remisszió megítélése CML-ben
  Kategória 
Kritériumok 
Haematologia  

remisszió 

komplett  normális fvs.-szám: < 10 × 109/l és qualitativ vérkép 
normális thr-szám: < 450 × 109/l 
A betegség összes tünete megszûnik. 
  parciális  normális fsv-szám: < 10 × 109/l 
fiatal-sejtek a periférián, vagy splenomegalia, vagy 
thrombocytosis: < a kiindulási érték 50%-a