Vissza a tartalomjegyzékhez
 
FOLYÓIRATREFERÁTUMOK
 
Máj- és epeútbetegségek

Májbetegségek és apoptosis
Rust, C., Gores, G. J. (Department of Medicine, Mayo Clinic and Foundation, 200 First street Sw, Rochester, Minnesota 55905): Am. J. Med., 2000, 108, 567-574.

Az apoptosis irodalma, fiziológiás, illetve patofiziológiás állapotokban betöltött fontos szerepe ellenére, igen fiatal. Az apoptosis kifejezést elõször Kerr használta 1972-ben, de az 1980-as évek közepéig alig tudtak valamit a folyamatról. Napjainkban az apoptosissal kapcsolatos közlemények száma exponenciálisan növekszik. Az apoptosis alapvetõ a szöveti homeosztázis, a sejtpusztulás és sejtproliferáció közötti egyensúly fenntartásában. Egészséges szövetekben a mitózist az apoptózis ellensúlyozza, ezenkívül szerepet játszik a sérült, felesleges sejtek eltávolításában is. A sejtek homeosztázisában betöltött szerepét tekintve nem meglepõ, hogy az apoptotikus folyamatok az evolúció során konzerválódtak és diszregulációjuknak komoly következményei vannak, ami alól a máj sem képez kivételt. Az excesszív apoptosis fulmináns májelégtelenséghez vezet, ugyanakkor hiánya meghatározó a hepatocellularis carcinoma kifejlõdésében. Az apoptosis így nemcsak a májbetegségek patofiziológiájában tölt be fontos szerepet, hanem számos új terápiás lehetõséget is kínál.

Az apoptosis a sejthalál egy formája, melyet szervezett sejtmag- és sejtfragmentáció jellemez, melynek eredményeképp kis, membránhoz kötött testek alakulnak ki intakt organellumokkal és plazmamembránnal. Az apoptotikus testek (májban Councilman-testek) kialakulása perceket–néhány órát vesz igénybe, melyek in vivo a fagocitózis által (gyulladásos válasz nélkül) kerülnek eltávolításra.

Komplex biokémiai és morfológiai repeortár szükséges az apoptotikus sejtek fagocitózis elõtti kimutatásához. Az apoptotikus folyamat, sejtek azonosítására számos eljárás ismert: fluoreszens annexin V, TUNEL (terminal deoxynucleotide transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end-labeling)-technika, hematoxilin-eozin festéssel az apoptotikus májsejtek kis, különálló, acidofil testekként jelennek meg piknotikus, fragmentált nucleuszszal a fénymikroszkóp alatt. Az apoptosis ultrastrukturális tulajdonságai elektronmikroszkóppal jeleníthetõk meg. A jövõben az apoptosis effektor molekuláinak aktivációjának kimutatása immunkémiai módszerekkel ígéretesnek tûnik (kaszpáz neoepitopok).

Az apostosis folyamatában két szakaszt lehet elkülöníteni: egy kezdeti, valamint egy terminális szakaszt, melynek folyamán a proteázok egy új családját képezõ kaszpázok kulcsproteinek aktiválása révén vezetnek sejtpusztuláshoz. A kaszpázok a legtöbb sejt cytosoljában zimogén szemcsék formájában vannak jelen és a proenzim egy proteolitikus hasítás révén aktiválódik valószínû, hogy egy másik kaszpáz által (kaszpáz-kaszkád). Bizonyos kaszpázok (-3, -6, -7) effektor kaszpázoknak tekinthetõk, ezek vezetnek végsõ soron az apoptotikus sejthalálhoz. Az effektor kaszpázok aktiválódása két úton történhet. Az egyik „halál” faktorokat és receptorokat igényel (death factor-death receptors), a másik mitokondriális diszfunkció következménye. A speciális receptorok a tumornekrózis faktor család tagjai. Eddig 8 receptort írtak le, melyek közül a TNF-receptor-1 (TNF-R1) és a Fas (CD95/APO-1) ismertek a legjobban. Az aktiváció során a Fas, illetve a TNF-R1 prokaszpázokkal és adapter fehérjékkel intracelluláris komplexet képez, amely komplex az elsõ kaszpázt, feltehetõleg a kaszpáz-8-t aktiválja. A másik lehetséges út során a celluláris stressz során a mitokondriumokkal, valószínûleg a belsõ mitokondriális membrán permeabilitásának növekedése által, citokróm c szabadul fel, amely Apaf-1-hez kötõdve a kaszpáz-9-t aktiválja. Valószínû, hogy a két aktiváció közötti kapcsolatot a Bid fehérje jelenti, amely a kaszpáz-8 által aktiválva a citokróm c felszabadulását indukálja. Az apoptosis szabályozásában számos citoplazmatikus protein vesz részt, amelyek fõleg a Bcl-2 család tagjai, amely családba legalább 15 fehérje tartozik, amelyeket pro- (Bax, Bak, Bid, Bik, Hrk, Bad, Bcl-xS, Bag), illetve antiapoptotikus (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, Bfl-1, Brag-1, A1) tulajdonságokkal bírókra lehet osztani. A fehérjék pontos funkciója még nem ismert, de egy sejtben a két család reprezentációjának aránya szabja meg, hogy egy apoptotikus stimulus apoptosist eredményez-e vagy sem.

Napjainkban csak kevés információ áll rendelkezésre az apoptosis patofiziológiájáról alkoholos májbetegségben. Az alkohol-okozta apoptosis háttérében a kiváltott oxidatív stressz (CYP2E1-indukció az alkohol metabolizmusában), illetve a reaktív oxigén intermedierek felszabadulása állhat, melyet bizonyítanak glutation-deplécióban létrejövõ súlyosabb, illetve antioxidáns terápia mellett kialakuló enyhébb apoptotikus elváltozások. Az antiapoptotikus Bcl-2 expressziója védelmet jelent az alkohol-indukálta apoptosissal, illetve májkárosodással szemben. A reaktív szabad gyökök a Fas ligand expresszióját fokozva, a hepatocytákon megjelenõ Fas-receptorokon keresztül azok saját halálát idézik elõ parakrin, illetve autokrin mechanizmussal. Számos más citokinnek (TGF-béta-1: transforming growth factor; TNF-alfa-1) is szerepet tulajdonítanak az alkohol-kiváltotta apoptosisban.

A hepatocyták apoptosisa a vírushepatitisek patogenezisében is fontos szerepet játszik. A vírusfertõzés-indukálta apoptosis citotoxikus T-lymphocyták révén valósul meg. A Fas ligand kötõdése a vírusfertõzött sejtek Fas receptorához aktiválja a kaszpáz-8-t, amely elindítja a kaszpáz-kaszkádot. Az aktivált citotoxikus T-lymphocyták granzim B-t és perforint tartalmazó citotoxikus granulumokat bocsátanak ki. A perforin elõidézte hepatocyta-membránpórusokon keresztül a granzim internalizálódik, majd a prokaszpázokat hasítva azokat aktiválja. Az apoptosis akut hepatitisben betöltött szerepét illetõen kevés információval rendelkezünk, a Fas-mediálta apoptosis szerepe feltételezhetõ az akut hepatitisek patofiziológiájában. A hepatitis B, illetve C vírus a krónikus hepatitisek fõ kóroki tényezõi. A vírusok a hepatocytákat szenzitizálják az apoptosisra. Például HCV-fertõzött sejtekben a vírus core proteinje a TNF-R1 citoplazmatikus doménjéhez kötõdik. Ugyanakkor a vírusok az apoptotikus stimulustól, a környezettõl és vírusfehérjék relatív szintjétõl függõen blokkolhatják is az apoptosis folyamatát, hogy replikációs ciklusukat befejezhessék.

A hepatocyták pusztulása a cholestaticus megbetegedésekben inkább az apoptosis, mint a necrosis révén történik, a létrejövõ májkárosodást az akkumulálódó toxikus epesavak (kenodeoxikólsav, deoxikólsav) váltják ki. A toxikus epesavak a Fas oligomerizációján keresztül aktiválják a kaszpáz-8-t, a katepszin B-t és a kaszpáz-kaszkádot. Az epesavak-indukálta apoptosisban szerepet játszik a proteinkináz C aktivációja is, amely az intracelluláris Mg-koncentrációt emelve Mg2+-dependens endonukleázokat aktivál, DNS-töréseket idéz elõ. Az epesavak ezenkívül mitokondriális diszfunkción keresztül citokróm c-felszabaduláshoz és következményes kaszpáz-aktiváláshoz vezetnek. Az urzodeoxikólsav a mitokondriális permeabilitás csökkentése révén mérsékli az apoptosist, ez magyarázza jótékony hatását cholestaticus májbetegségekben. A Bcl-2 de novo expresszióját figyelték meg experimentális extrahepaticus cholestasis modellben és folyamatos termelõdése igazolható az epe direkt hatásának kitett cholangiocytákban, produkciója adaptív mechanizmust képviselhet a toxikus epesavakkal szemben.

A fentebb említett betegségekkel szemben a hepatocellularis carcinoma patogenezisében az elégtelen apoptosis játszik szerepet. Csökkent Fas-expreszsziót, illetve a TGF-béta1 mindkét receptorának mérsékelt mRNS-szintjét figyelték meg, illetve az egyik tanulmányban a 2-es típusú receptor expressziója normális volt, de intracitoplazmatikus elhelyezkedést mutatott. A tumorszuppresszor gén, p53 mutációja diszfunkciót eredményez, az apoptosis folyamata sérül, utat engedve a karcinogenezisnek.

Az alkoholos, cholestaticus májbetegségek, a vírushepatitisek terápiájában szerepet kaphat az apoptosis mérséklése, ugyanakkor a hepatocellularis carcinoma prevenciójában, illetve kezelésében az apoptosis-indukció teremthet újabb terápiás lehetõségeket.

Hagymási Krisztina dr.

Vissza az elejére